Immunomodulatie van EA-230 na on-pump coronaire bypass-transplantatie (CABG) (EASI)

Systemische ontsteking is een aandoening waarbij het aangeboren immuunsysteem wordt geactiveerd vanwege verschillende oorzaken, zoals sepsis, trauma en grote chirurgische ingrepen. De klinische toestand waarin het lichaam op dergelijke prikkels reageert door het vrijgeven van circulerende ontstekingsmediatoren staat bekend als het systemische ontstekingsreactiesyndroom (SIRS) en wordt gedefinieerd door tachypnoe, tachycardie, leukocytose of leukopenie en hyper- of hypothermie.

Hoewel deze activering van het immuunsysteem essentieel is om te overleven, kan de vaak daaropvolgende overweldigende pro-inflammatoire respons schadelijk zijn. Van de vele stroomafwaartse gevolgen van deze overdreven ontstekingsreactie is orgaanbeschadiging en -falen de ernstigste, waarbij meestal de nieren betrokken zijn. Meervoudig orgaanfalen (MOF) wordt geassocieerd met hoge morbiditeit en mortaliteit, terwijl nierfalen een onafhankelijke prognostische factor is voor mortaliteit bij ernstig zieke patiënten.

Deze overdreven systemische pro-ontsteking treedt ook op tijdens grote chirurgische procedures, vooral bij hartchirurgische procedures. Meerdere prikkels tijdens deze procedures, zoals sternotomie, extracorporale cardiopulmonale bypass (ECC) en aortale kruisklemming, zorgen voor substantiële systemische inflammatoire activatie. De mate van ontsteking na deze procedures houdt rechtstreeks verband met het resultaat van de patiënt, aangezien is bewezen dat hoge postoperatieve niveaus van IL-6 correleren met een ongunstig resultaat en mortaliteit. Ook op orgaanniveau is de incidentie van met ontsteking geassocieerde ontwikkeling van acute nierbeschadiging (AKI) na hartchirurgie hoog en correleert met ongunstige uitkomst en mortaliteit.

Tot op heden hebben geen immunomodulerende behandelingen, gericht op het dempen van de (acute) systemische ontstekingsreactie na hartchirurgie met cardio-pulmonale bypass, aangetoond dat ze de essentiële uitkomst verbeteren. De huidige strategieën bestaan ​​uit preventie en ondersteunende behandeling; nieuwe strategieën gericht op het afzwakken van deze overdreven pro-inflammatoire respons zijn daarom gerechtvaardigd.

EA-230 is een nieuwe farmacologische verbinding, ontwikkeld voor de behandeling van systemische ontsteking en bijbehorende orgaandisfunctie. Het is een lineair tetrapeptide afgeleid van het humaan choriongonadotrofine hormoon (hCG). Het heeft ontstekingsremmende eigenschappen aangetoond en beschermt tegen orgaanfalen en daarmee samenhangende mortaliteit in verschillende preklinische modellen van sepsis of systemische ontsteking. Aangezien EA-230 de pro-inflammatoire respons in neutrofielen en monocyten ex vivo verzwakt en de instroom van neutrofielen in weefsels tijdens systemische ontsteking in vivo wordt opgeheven, wordt aangenomen dat EA-230 werkt door de gastheer te beschermen tegen de schadelijke effecten van neutrofielen tijdens acute systemische ontstekingsziekten, waardoor orgaanschade wordt voorkomen.

Een recent uitgevoerde fase I-studie naar de veiligheid en verdraagbaarheid van EA-230 bij 24 proefpersonen toonde aan dat continue toediening van EA-230 tot 90 mg/kg/uur via intraveneuze infusie goed wordt verdragen en een uitstekend veiligheidsprofiel heeft. Dit profiel werd bevestigd in een consequent uitgevoerde fase IIa-studie waarin 36 gezonde proefpersonen dezelfde doseringen EA-230 kregen tijdens experimentele endotoxemie bij mensen. In dit menselijke model van gecontroleerde systemische ontsteking veroorzaakt door de toediening van een lage dosis endotoxine, werden de ontstekingsremmende effecten van EA-230 die in preklinische onderzoeken werden getoond, bevestigd en werd de optimale dosis vastgesteld. Proefpersonen die met de hoogste dosis (90 mg/kg/uur) werden behandeld, vertoonden minder griepachtige symptomen, de ontwikkeling van koorts werd onderdrukt en er werden lagere niveaus van pro-inflammatoire mediatoren (onder andere interleukine-6 ​​en interleukine-8) waargenomen in vergelijking met met placebo behandelde proefpersonen.

Deze huidige studie is een gecombineerde fase IIa/IIb, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, klinische studie. In het eerste deel, fase IIa, heeft de studie tot doel de veiligheid en verdraagbaarheid te bevestigen in een patiëntenpopulatie (n=60, 30 actieve patiënten en 30 placebopatiënten) met systemische ontsteking veroorzaakt door on-pump hartchirurgie. In het tweede deel, fase IIb, wordt het immunomodulerende effect van EA-230 bestudeerd in eenzelfde patiëntenpopulatie (n=180, 90 actief en 90 placebo, inclusief patiënten uit deel 1).

Na inclusie van 90 patiënten zal halverwege de studie een aanvullende adaptieve vermogensanalyse worden uitgevoerd om de groepsgrootte en het vermogen opnieuw te evalueren. De werkzaamheid en herbepaling van de steekproefomvang zullen worden uitgevoerd door de statisticus van de Data Safety Management Board (DSMB).