Imunomodulação de EA-230 após enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) com bomba (EASI)

A inflamação sistêmica é uma condição na qual o sistema imunológico inato é ativado devido a uma variedade de causas, como sepse, trauma e grandes intervenções cirúrgicas. A condição clínica em que o corpo responde a tais estímulos pela liberação de mediadores inflamatórios circulantes é conhecida como síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e é definida por taquipneia, taquicardia, leucocitose ou leucopenia e hiper ou hipotermia.

Embora essa ativação do sistema imunológico seja essencial para a sobrevivência, a resposta pró-inflamatória muitas vezes subseqüente pode ser prejudicial. Das muitas consequências a jusante dessa resposta inflamatória exagerada, a lesão e a falência de órgãos são as mais graves, envolvendo mais frequentemente os rins. A falência de múltiplos órgãos (MOF) está associada a alta morbidade e mortalidade, enquanto a insuficiência renal é um fator prognóstico independente para mortalidade em pacientes gravemente enfermos.

Essa pró-inflamatória sistêmica exagerada também ocorre durante procedimentos cirúrgicos de grande porte, principalmente em cirurgias cardíacas. Estímulos múltiplos durante esses procedimentos, como esternotomia, circulação extracorpórea (CEC) e pinçamento aórtico, são responsáveis ​​por ativação inflamatória sistêmica substancial. A extensão da inflamação após esses procedimentos está diretamente associada ao resultado do paciente, pois foi comprovado que altos níveis pós-operatórios de IL-6 se correlacionam com resultados adversos e mortalidade. Também em nível de órgão, a incidência de inflamação associada ao desenvolvimento de lesão renal aguda (LRA) após cirurgia cardíaca é alta e se correlaciona com resultado adverso e mortalidade.

Até o momento, nenhum tratamento imunomodulador, destinado a amortecer a reação inflamatória sistêmica (aguda) após cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea, demonstrou melhorar o resultado essencial. As estratégias atuais consistem em prevenção e tratamento de suporte; novas estratégias visando atenuar essa resposta pró-inflamatória exagerada são, portanto, justificadas.

EA-230 é um novo composto farmacológico, desenvolvido para o tratamento de inflamação sistêmica e disfunção orgânica associada. É um tetrapeptídeo linear derivado do hormônio gonadotrofina coriônica humana (hCG). Mostrou propriedades anti-inflamatórias e protege contra falência de órgãos e mortalidade associada em vários modelos pré-clínicos de sepse ou inflamação sistêmica. Como o EA-230 atenua a resposta pró-inflamatória em neutrófilos e monócitos ex vivo, e o influxo de neutrófilos nos tecidos durante a inflamação sistêmica in vivo é revogado, acredita-se que o EA-230 atue protegendo o hospedeiro contra os efeitos prejudiciais dos neutrófilos durante a inflamação aguda. doenças inflamatórias sistêmicas, evitando assim danos aos órgãos.

Um estudo de fase I realizado recentemente sobre a segurança e tolerabilidade do EA-230 em 24 indivíduos mostrou que a administração contínua de EA-230 até 90 mg/kg/hora infundida por via intravenosa é bem tolerada e tem um excelente perfil de segurança. Este perfil foi confirmado em um estudo subsequente de fase IIa executado em que 36 indivíduos saudáveis ​​receberam as mesmas dosagens de EA-230 durante a endotoxemia experimental humana. Neste modelo humano de inflamação sistêmica controlada provocada pela administração de uma dose baixa de endotoxina, os efeitos antiinflamatórios do EA-230 demonstrados em estudos pré-clínicos foram confirmados e a dose ideal foi estabelecida. Os indivíduos tratados com a dose mais alta (90 mg/kg/hora) apresentaram menos sintomas semelhantes aos da gripe, o desenvolvimento da febre foi suprimido e níveis reduzidos de mediadores pró-inflamatórios (entre outros, interleucina-6 e interleucina-8) foram observados em comparação com indivíduos tratados com placebo.

Este estudo atual é um ensaio clínico combinado de fase IIa/IIb, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego. Na primeira parte, fase IIa, o estudo visa confirmar a segurança e a tolerabilidade em uma população de pacientes (n=60, 30 ativos e 30 placebo) com inflamação sistêmica provocada por cirurgia cardíaca com CEC. Na segunda parte, fase IIb, o efeito imunomodulador do EA-230 é estudado em uma mesma população de pacientes (n=180, 90 ativos e 90 placebo, incluindo pacientes da parte 1).

Após a inclusão de 90 pacientes, na metade do estudo, uma análise de poder adaptativo adicional será realizada para reavaliar o tamanho e o poder do grupo. A redeterminação da eficácia e do tamanho da amostra será realizada pelo estatístico do Data Safety Management Board (DSMB).