EA-230:n immunomodulaatio pumpun sepelvaltimon ohitussiirron (CABG) jälkeen (EASI)

Systeeminen tulehdus on tila, jossa synnynnäinen immuunijärjestelmä aktivoituu useiden eri syiden, kuten sepsiksen, trauman ja suurten kirurgisten toimenpiteiden vuoksi. Kliininen tila, jossa keho reagoi tällaisiin ärsykkeisiin vapauttamalla kiertäviä tulehdusvälittäjiä, tunnetaan hyvin systeemisenä tulehdusreaktion oireyhtymänä (SIRS), ja se määritellään takypneaksi, takykardiaksi, leukosytoosiksi tai leukopeniaksi ja hyper- tai hypotermiaksi.

Vaikka tämä immuunijärjestelmän aktivointi on välttämätöntä selviytymiselle, usein seuraava ylivoimainen tulehdusta edistävä vaste voi olla haitallista. Tämän liioiteltujen tulehdusreaktion monista myöhemmistä seurauksista elinvaurio ja vajaatoiminta ovat vakavimmat, useimmiten munuaisissa. Monielimen vajaatoiminta (MOF) liittyy korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, kun taas munuaisten vajaatoiminta on kriittisesti sairaiden potilaiden kuolleisuuden itsenäinen ennustetekijä.

Tätä liioiteltua systeemistä tulehdusta edistävää vaikutusta esiintyy myös suurten kirurgisten toimenpiteiden aikana, erityisesti sydänkirurgisissa toimenpiteissä. Useat ärsykkeet näiden toimenpiteiden aikana, kuten sternotomia, kehon ulkopuolinen kardiopulmonaalinen ohitus (ECC) ja aortan ristikiinnitys, aiheuttavat merkittävää systeemistä tulehdusaktivaatiota. Tulehduksen laajuus näiden toimenpiteiden jälkeen liittyy suoraan potilaan lopputulokseen, koska korkeiden postoperatiivisten IL-6-tasojen on osoitettu korreloivan haitallisten tulosten ja kuolleisuuden kanssa. Myös elinten tasolla tulehdukseen liittyvän akuutin munuaisvaurion (AKI) kehittyminen sydänleikkauksen jälkeen on korkea ja korreloi haitallisten tulosten ja kuolleisuuden kanssa.

Tähän mennessä mikään immunomodulatorinen hoito, jonka tarkoituksena on vaimentaa sydänleikkauksen jälkeistä (akuuttia) systeemistä tulehdusreaktiota, ei ole osoittanut parantavan olennaista tulosta. Nykyiset strategiat koostuvat ennaltaehkäisystä ja tukihoidosta; Siksi uudet strategiat, joilla pyritään vaimentamaan tätä liioiteltua tulehdusreaktiota, ovat perusteltuja.

EA-230 on uusi farmakologinen yhdiste, joka on kehitetty systeemisen tulehduksen ja siihen liittyvien elinten toimintahäiriöiden hoitoon. Se on lineaarinen tetrapeptidi, joka on johdettu ihmisen koriongonadotropiinihormonista (hCG). Se on osoittanut anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja suojaa elinten vajaatoiminnalta ja siihen liittyvältä kuolleiselta useissa sepsiksen tai systeemisen tulehduksen esikliinisissä malleissa. Koska EA-230 heikentää pro-inflammatorista vastetta neutrofiileissä ja monosyyteissä ex vivo ja neutrofiilien virtaus kudoksiin systeemisen tulehduksen aikana in vivo on kumottu, EA-230:n uskotaan suojaavan isäntää neutrofiilien haitallisilta vaikutuksilta akuutin aikana. systeemiset tulehdussairaudet, mikä estää elinvaurioita.

Äskettäin suoritettu vaiheen I tutkimus EA-230:n turvallisuudesta ja siedettävyydestä 24 potilaalla osoitti, että EA-230:n jatkuva antaminen 90 mg/kg/tunti laskimoon infusoituna on hyvin siedetty ja sillä on erinomainen turvallisuusprofiili. Tämä profiili vahvistettiin jatkossa suoritetussa vaiheen IIa tutkimuksessa, jossa 36 tervettä henkilöä saivat samat annokset EA-230:tä ihmisen kokeellisen endotoksemian aikana. Tässä ihmisen mallissa kontrolloidusta systeemisestä tulehduksesta, joka sai aikaan pienen annoksen endotoksiinia, EA-230:n tulehdusta ehkäisevät vaikutukset, jotka on osoitettu prekliinisissä tutkimuksissa, vahvistettiin ja optimaalinen annos määritettiin. Suurimmalla annoksella (90 mg/kg/tunti) hoidetuilla koehenkilöillä havaittiin vähemmän flunssan kaltaisia ​​oireita, kuumeen kehittyminen estyi ja pro-inflammatoristen välittäjien (muun muassa interleukiini-6 ja interleukiini-8) tasot havaittiin alentuneita. lumelääkettä saaneilla potilailla.

Tämä nykyinen tutkimus on yhdistetty vaiheen IIa/IIb, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu kliininen tutkimus. Ensimmäisessä osassa, vaihe IIa, tutkimuksen tavoitteena on varmistaa turvallisuus ja siedettävyys potilaspopulaatiossa (n = 60, 30 aktiivista ja 30 lumelääkettä), joilla on systeeminen tulehdus, joka on herättänyt pumpulla suoritettavan sydänleikkauksen. Toisessa osassa, vaiheessa IIb, tutkitaan EA-230:n immunomoduloivaa vaikutusta samassa potilaspopulaatiossa (n=180, 90 aktiivista ja 90 lumelääkettä, mukaan lukien osan 1 potilaat).

Kun 90 potilasta on otettu mukaan tutkimuksen puolivälissä, suoritetaan ylimääräinen mukautuva tehoanalyysi ryhmän koon ja tehon arvioimiseksi uudelleen. Tehokkuuden ja otoskoon uudelleenmäärityksen tekee Data Safety Management Boardin (DSMB) tilastotieteilijä.