Inmunomodulación de EA-230 después de un injerto de derivación de arteria coronaria con bomba (CABG) (EASI)

La inflamación sistémica es una afección en la que el sistema inmunitario innato se activa debido a una variedad de causas, como sepsis, traumatismos e intervenciones quirúrgicas importantes. El cuadro clínico en el que el organismo responde a dichos estímulos mediante la liberación de mediadores inflamatorios circulantes es bien conocido como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y se define por taquipnea, taquicardia, leucocitosis o leucopenia e hipertermia o hipotermia.

Aunque esta activación del sistema inmunitario es esencial para la supervivencia, la respuesta proinflamatoria a menudo abrumadora subsiguiente puede ser perjudicial. De las muchas consecuencias posteriores de esta respuesta inflamatoria exagerada, la lesión y el fallo de los órganos es la más grave y afecta con mayor frecuencia a los riñones. La insuficiencia orgánica múltiple (MOF) se asocia con una alta morbilidad y mortalidad, mientras que la insuficiencia renal es un factor pronóstico independiente de mortalidad en pacientes críticos.

Esta proinflamación sistémica exagerada también ocurre durante los procedimientos quirúrgicos mayores, especialmente en los procedimientos de cirugía cardíaca. Múltiples estímulos durante estos procedimientos, como la esternotomía, la circulación extracorpórea cardiopulmonar (ECC) y el pinzamiento aórtico, explican la activación inflamatoria sistémica sustancial. La extensión de la inflamación después de estos procedimientos está directamente asociada con el resultado del paciente, ya que se ha demostrado que los niveles posoperatorios altos de IL-6 se correlacionan con resultados adversos y mortalidad. También a nivel de órganos, la incidencia de inflamación asociada con el desarrollo de lesión renal aguda (IRA) después de la cirugía cardíaca es alta y se correlaciona con resultados adversos y mortalidad.

Hasta la fecha, ningún tratamiento inmunomodulador, destinado a amortiguar la reacción inflamatoria sistémica (aguda) después de la cirugía cardíaca con derivación cardiopulmonar, ha demostrado mejorar el resultado esencial. Las estrategias actuales consisten en prevención y tratamiento de apoyo; por lo tanto, se justifican nuevas estrategias destinadas a atenuar esta respuesta proinflamatoria exagerada.

EA-230 es un compuesto farmacológico novedoso, desarrollado para el tratamiento de la inflamación sistémica y la disfunción orgánica asociada. Es un tetrapéptido lineal derivado de la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG). Ha mostrado propiedades antiinflamatorias y protege contra la falla orgánica y la mortalidad asociada en varios modelos preclínicos de sepsis o inflamación sistémica. Dado que EA-230 atenúa la respuesta proinflamatoria en neutrófilos y monocitos ex vivo, y se anula la entrada de neutrófilos en los tejidos durante la inflamación sistémica in vivo, se cree que EA-230 actúa protegiendo al huésped contra los efectos perjudiciales de los neutrófilos durante la inflamación aguda. enfermedades inflamatorias sistémicas, previniendo así el daño a los órganos.

Un estudio de fase I realizado recientemente sobre la seguridad y tolerabilidad de EA-230 en 24 sujetos mostró que la administración continua de EA-230 hasta 90 mg/kg/hora por infusión intravenosa se tolera bien y tiene un excelente perfil de seguridad. Este perfil se confirmó en un estudio de fase IIa ejecutado posteriormente en el que 36 sujetos sanos recibieron las mismas dosis de EA-230 durante la endotoxemia experimental humana. En este modelo humano de inflamación sistémica controlada provocada por la administración de una dosis baja de endotoxina, se confirmaron los efectos antiinflamatorios de EA-230 mostrados en estudios preclínicos y se estableció la dosis óptima. Los sujetos tratados con la dosis más alta (90 mg/kg/hora) mostraron menos síntomas parecidos a los de la gripe, se suprimió el desarrollo de fiebre y se observaron niveles reducidos de mediadores proinflamatorios (entre otros, interleucina-6 e interleucina-8) en comparación con sujetos tratados con placebo.

Este estudio actual es un ensayo clínico combinado de fase IIa/IIb, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego. En la primera parte, la fase IIa, el estudio tiene como objetivo confirmar la seguridad y tolerabilidad en una población de pacientes (n=60, 30 activos y 30 placebo) con inflamación sistémica provocada por cirugía cardíaca con bomba. En la segunda parte, fase IIb, se estudia el efecto inmunomodulador de EA-230 en una misma población de pacientes (n=180, 90 activos y 90 placebo, incluidos los pacientes de la parte 1).

Después de la inclusión de 90 pacientes, a la mitad del estudio, se realizará un análisis de poder adaptativo adicional para reevaluar el tamaño y el poder del grupo. La redeterminación de la eficacia y el tamaño de la muestra será realizada por el estadístico de la Junta de Gestión de Seguridad de Datos (DSMB).