Az EA-230 immunmodulációja a szívkoszorúér bypass beültetést követően (CABG) (EASI)

A szisztémás gyulladás olyan állapot, amelyben a veleszületett immunrendszer aktiválódik számos ok miatt, például szepszis, trauma és jelentős sebészeti beavatkozások következtében. Az a klinikai állapot, amelyben a szervezet keringő gyulladásos mediátorok felszabadulásával reagál az ilyen ingerekre, jól ismert szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) néven, és tachypnoe, tachycardia, leukocytosis vagy leukopenia, valamint hiper- vagy hipotermia határozza meg.

Bár az immunrendszernek ez az aktiválása elengedhetetlen a túléléshez, a gyakran ezt követő elsöprő gyulladást elősegítő válasz káros lehet. Ennek a túlzott gyulladásos válasznak a számos következménye közül a szervi sérülések és kudarcok a legsúlyosabbak, leggyakrabban a veséket érintik. A többszörös szervi elégtelenség (MOF) magas morbiditással és mortalitással jár, míg a veseelégtelenség a kritikus állapotú betegek mortalitásának független prognosztikai tényezője.

Ez a túlzott szisztémás gyulladást előidéző ​​hatás nagyobb sebészeti beavatkozások során is előfordul, különösen a szívsebészeti eljárások során. Az eljárások során fellépő több inger, mint például a sternotomia, az extracorporalis cardio-pulmonary bypass (ECC) és az aorta cross-clamping jelentős szisztémás gyulladásos aktivációt okoz. Az ezen eljárások után fellépő gyulladás mértéke közvetlenül összefügg a beteg kimenetelével, mivel az IL-6 magas posztoperatív szintje bizonyítottan korrelál a kedvezőtlen eredménnyel és a mortalitással. Szintén szervi szinten, a szívműtétet követő akut vesekárosodás (AKI) gyulladással összefüggő kialakulásának incidenciája magas, és korrelál a káros kimenetelekkel és a mortalitással.

A mai napig egyetlen olyan immunmoduláló kezelés sem mutatott, amely a szívműtétet követő (akut) szisztémás gyulladásos reakció csillapítására irányult volna, kardiopulmonális bypass-szal. A jelenlegi stratégiák a megelőzésből és a támogató kezelésből állnak; ezért indokolt új stratégiák alkalmazása, amelyek célja ennek a túlzott gyulladásos reakciónak a mérséklése.

Az EA-230 egy új farmakológiai vegyület, amelyet szisztémás gyulladások és kapcsolódó szervi diszfunkciók kezelésére fejlesztettek ki. Ez egy lineáris tetrapeptid, amely a humán koriongonadotropin hormonból (hCG) származik. Gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutatott, és védelmet nyújt a szervi elégtelenség és a kapcsolódó mortalitás ellen a szepszis vagy szisztémás gyulladás számos preklinikai modelljében. Mivel az EA-230 ex vivo gyengíti a gyulladást elősegítő választ a neutrofilekben és a monocitákban, és a neutrofilek beáramlása a szövetekbe a szisztémás gyulladás során in vivo megszűnik, úgy gondolják, hogy az EA-230 úgy hat, hogy megvédi a gazdaszervezetet a neutrofilek káros hatásaitól akut időszakban. szisztémás gyulladásos betegségek, ezáltal megelőzhető a szervkárosodás.

Az EA-230 biztonságosságáról és tolerálhatóságáról nemrégiben elvégzett I. fázisú vizsgálat 24 alanyon azt mutatta, hogy az EA-230 folyamatos adagolása 90 mg/kg/óra intravénás infúzióig jól tolerálható, és kiváló biztonsági profillal rendelkezik. Ezt a profilt megerősítették egy ezt követően végrehajtott IIa fázisú vizsgálat, amelyben 36 egészséges alany kapott azonos dózisú EA-230-at humán kísérleti endotoxémia során. Az alacsony dózisú endotoxin beadásával kiváltott kontrollált szisztémás gyulladás humán modelljében az EA-230 preklinikai vizsgálatokban kimutatott gyulladáscsökkentő hatása megerősítést nyert, és megállapították az optimális dózist. A legmagasabb dózissal (90 mg/ttkg/óra) kezelt alanyok kevésbé influenzaszerű tüneteket mutattak, a láz kialakulása visszaszorult, és a gyulladást elősegítő mediátorok (többek között az interleukin-6 és az interleukin-8) szintje csökkent a betegekhez képest. placebóval kezelt alanyok.

Ez a jelenlegi vizsgálat egy kombinált IIa/IIb fázisú, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, klinikai vizsgálat. Az első részben, a IIa fázisban a vizsgálat célja a biztonságosság és a tolerálhatóság megerősítése egy olyan betegpopulációban (n=60, 30 aktív és 30 placebo), akik szisztémás gyulladást kaptak on-pump szívműtéttel. A második részben, a IIb fázisban az EA-230 immunmoduláló hatását ugyanazon betegpopuláción (n=180, 90 aktív és 90 placebo, beleértve az 1. részből származó betegeket is) tanulmányozzuk.

90 beteg bevonása után, a vizsgálat felénél további adaptív teljesítményelemzést végeznek a csoport méretének és teljesítményének újraértékelése érdekében. A hatékonyság és a mintanagyság újbóli meghatározását az Adatbiztonsági Iroda (DSMB) statisztikusa végzi el.