Immunmodulering av EA-230 efter kransartärbypasstransplantation på pumpen (CABG) (EASI)

Systemisk inflammation är ett tillstånd där det medfödda immunsystemet aktiveras på grund av en mängd olika orsaker såsom sepsis, trauma och större kirurgiska ingrepp. Det kliniska tillståndet i vilket kroppen svarar på sådana stimuli genom frisättning av cirkulerande inflammatoriska mediatorer är välkänt som systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS) och definieras av takypné, takykardi, leukocytos eller leukopeni och hyper- eller hypotermi.

Även om denna aktivering av immunsystemet är avgörande för överlevnad, kan det ofta efterföljande överväldigande pro-inflammatoriska svaret vara skadligt. Av de många nedströmskonsekvenserna av denna överdrivna inflammatoriska respons är organskada och -svikt den allvarligaste, oftast involverar njurarna. Multipel organsvikt (MOF) är associerat med hög morbiditet och mortalitet, medan njursvikt är en oberoende prognostisk faktor för dödlighet hos kritiskt sjuka patienter.

Denna överdrivna systemiska pro-inflammation förekommer också under större kirurgiska ingrepp, speciellt vid hjärtkirurgiska ingrepp. Flera stimuli under dessa procedurer, såsom sternotomi, extrakorporal kardio-pulmonell bypass (ECC) och aortal korsklämning, svarar för betydande systemisk inflammatorisk aktivering. Omfattningen av inflammation efter dessa procedurer är direkt associerad med patientens resultat, eftersom höga postoperativa nivåer av IL-6 har visat sig korrelera med negativt utfall och dödlighet. Också på organnivå är förekomsten av inflammationsassocierad utveckling av akut njurskada (AKI) efter hjärtkirurgi hög och korrelerar med negativt utfall och dödlighet.

Hittills har inga immunmodulerande behandlingar, som syftar till att dämpa den (akuta) systemiska inflammatoriska reaktionen efter hjärtkirurgi med kardio-pulmonell bypass, visat sig förbättra väsentliga resultat. Nuvarande strategier består av förebyggande och stödjande behandling; nya strategier som syftar till att dämpa detta överdrivna pro-inflammatoriska svar är därför berättigade.

EA-230 är en ny farmakologisk förening, utvecklad för behandling av systemisk inflammation och tillhörande organdysfunktion. Det är en linjär tetrapeptid som härrör från det humana koriongonadotropinhormonet (hCG). Det har visat antiinflammatoriska egenskaper och skyddar mot organsvikt och tillhörande dödlighet i flera prekliniska modeller av sepsis eller systemisk inflammation. Eftersom EA-230 dämpar det pro-inflammatoriska svaret i neutrofiler och monocyter ex vivo, och neutrofilinflöde i vävnader under systemisk inflammation in vivo upphävs, tror man att EA-230 verkar genom att skydda värden mot de skadliga effekterna av neutrofiler under akuta systemiska inflammatoriska sjukdomar, vilket förhindrar organskador.

En nyligen genomförd fas I-studie av säkerheten och tolerabiliteten av EA-230 hos 24 försökspersoner visade att kontinuerlig administrering av EA-230 upp till 90 mg/kg/timme infunderat intravenöst tolereras väl och har en utmärkt säkerhetsprofil. Denna profil bekräftades i en konsekvent genomförd fas IIa-studie där 36 friska försökspersoner fick samma doser av EA-230 under human experimentell endotoxemi. I denna mänskliga modell av kontrollerad systemisk inflammation framkallad av administrering av en låg dos endotoxin, bekräftades de antiinflammatoriska effekterna av EA-230 som visats i prekliniska studier och den optimala dosen fastställdes. Försökspersoner som behandlades med den högsta dosen (90 mg/kg/timme) visade mindre influensaliknande symtom, feberutveckling dämpades och minskade nivåer av pro-inflammatoriska mediatorer (bland annat Interleukin-6 och Interleukin-8) observerades jämfört med placebobehandlade patienter.

Denna aktuella studie är en kombinerad fas IIa/IIb, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, klinisk prövning. I den första delen, fas IIa, syftar studien till att bekräfta säkerhet och tolerabilitet i en patientpopulation (n=60, 30 aktiva och 30 placebo) med systemisk inflammation framkallad av on-pump hjärtkirurgi. I den andra delen, fas IIb, studeras den immunmodulerande effekten av EA-230 i samma patientpopulation (n=180, 90 aktiva och 90 placebo, inklusive patienter från del 1).

Efter inkludering av 90 patienter, halvvägs i studien, kommer ytterligare en adaptiv effektanalys att utföras för att omvärdera gruppstorlek och styrka. Ombestämning av effektivitet och urvalsstorlek kommer att utföras av statistikern från Data Safety Management Board (DSMB).