Immunomodulacja EA-230 po wszczepieniu pomostów aortalno-wieńcowych na pompie (CABG) (EASI)

Ogólnoustrojowe zapalenie to stan, w którym wrodzony układ odpornościowy jest aktywowany z różnych przyczyn, takich jak posocznica, uraz i poważne interwencje chirurgiczne. Stan kliniczny, w którym organizm reaguje na takie bodźce poprzez uwolnienie krążących mediatorów stanu zapalnego, jest dobrze znany jako zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) i jest definiowany przez tachypnoe, tachykardię, leukocytozę lub leukopenię oraz hiper- lub hipotermię.

Chociaż ta aktywacja układu odpornościowego jest niezbędna do przeżycia, często późniejsza przytłaczająca odpowiedź prozapalna może być szkodliwa. Spośród wielu dalszych konsekwencji tej przesadnej odpowiedzi zapalnej najpoważniejsze są uszkodzenia i niewydolność narządów, najczęściej obejmujące nerki. Niewydolność wielonarządowa (MOF) wiąże się z dużą chorobowością i śmiertelnością, podczas gdy niewydolność nerek jest niezależnym czynnikiem prognostycznym śmiertelności u pacjentów w stanie krytycznym.

To nadmierne ogólnoustrojowe działanie prozapalne występuje również podczas dużych zabiegów chirurgicznych, zwłaszcza w przypadku zabiegów kardiochirurgicznych. Wiele bodźców podczas tych zabiegów, takich jak nacięcie sternotomii, pozaustrojowe pomostowanie krążeniowo-oddechowe (ECC) i krzyżowe zaciskanie aorty, odpowiada za znaczną ogólnoustrojową aktywację stanu zapalnego. Stopień stanu zapalnego po tych procedurach jest bezpośrednio związany z wynikiem leczenia pacjenta, ponieważ udowodniono, że wysokie pooperacyjne poziomy IL-6 korelują z niepożądanymi wynikami i śmiertelnością. Również na poziomie narządów częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek (AKI) związanego ze stanem zapalnym po operacji kardiochirurgicznej jest wysoka i koreluje z niepożądanymi wynikami i śmiertelnością.

Do tej pory żadne leczenie immunomodulujące, mające na celu tłumienie (ostrej) ogólnoustrojowej reakcji zapalnej po operacji kardiochirurgicznej z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego, nie wykazało poprawy istotnego wyniku. Obecne strategie obejmują profilaktykę i leczenie wspomagające; dlatego uzasadnione są nowe strategie mające na celu osłabienie tej przesadnej odpowiedzi prozapalnej.

EA-230 to nowy związek farmakologiczny, opracowany do leczenia ogólnoustrojowego stanu zapalnego i związanej z nim dysfunkcji narządów. Jest to liniowy tetrapeptyd pochodzący z ludzkiego hormonu gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Wykazał właściwości przeciwzapalne i chroni przed niewydolnością narządów i związaną z nią śmiertelnością w kilku przedklinicznych modelach sepsy lub ogólnoustrojowego zapalenia. Ponieważ EA-230 osłabia odpowiedź prozapalną w neutrofilach i monocytach ex vivo, a napływ neutrofili do tkanek podczas ogólnoustrojowego zapalenia in vivo jest zniesiony, uważa się, że EA-230 działa poprzez ochronę gospodarza przed szkodliwym działaniem neutrofili podczas ostrych ogólnoustrojowych chorób zapalnych, zapobiegając w ten sposób uszkodzeniom narządów.

Niedawno przeprowadzone badanie I fazy dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji EA-230 u 24 osób wykazało, że ciągłe podawanie EA-230 we wlewie dożylnym w dawce do 90 mg/kg/godzinę jest dobrze tolerowane i ma doskonały profil bezpieczeństwa. Profil ten został potwierdzony w kolejnym badaniu fazy IIa, w którym 36 zdrowych osób otrzymało takie same dawki EA-230 podczas eksperymentalnej endotoksemii u ludzi. W tym ludzkim modelu kontrolowanego ogólnoustrojowego stanu zapalnego wywołanego podaniem małej dawki endotoksyny potwierdzono działanie przeciwzapalne EA-230 wykazane w badaniach przedklinicznych i ustalono optymalną dawkę. Osoby leczone najwyższą dawką (90 mg/kg mc./godz.) wykazywały mniej objawów grypopodobnych, zahamowano rozwój gorączki oraz zaobserwowano obniżony poziom mediatorów prozapalnych (m.in. interleukiny-6 i interleukiny-8) w porównaniu z osobami leczonych placebo.

Obecne badanie to połączone badanie kliniczne fazy IIa/IIb, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą. W pierwszej części, fazy IIa, badanie ma na celu potwierdzenie bezpieczeństwa i tolerancji w populacji pacjentów (n=60, 30 aktywnych i 30 placebo) z ogólnoustrojowym stanem zapalnym wywołanym przez operację kardiochirurgiczną. W drugiej części, faza IIb, badane jest działanie immunomodulujące EA-230 w tej samej populacji pacjentów (n=180, 90 aktywnych i 90 placebo, włączając pacjentów z części 1).

Po włączeniu 90 pacjentów, w połowie badania, zostanie przeprowadzona dodatkowa analiza mocy adaptacyjnej w celu ponownej oceny wielkości i siły grupy. Ponowne określenie skuteczności i wielkości próby zostanie przeprowadzone przez statystyka Rady ds. Zarządzania Bezpieczeństwem Danych (DSMB).