Immunmodulering av EA-230 etter koronararteriebypasstransplantasjon på pumpen (CABG) (EASI)

Systemisk betennelse er en tilstand der det medfødte immunsystemet aktiveres på grunn av en rekke årsaker som sepsis, traumer og store kirurgiske inngrep. Den kliniske tilstanden hvor kroppen reagerer på slike stimuli ved frigjøring av sirkulerende inflammatoriske mediatorer er velkjent som systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) og er definert av takypné, takykardi, leukocytose eller leukopeni og hyper- eller hypotermi.

Selv om denne aktiveringen av immunsystemet er avgjørende for overlevelse, kan den ofte påfølgende overveldende pro-inflammatoriske responsen være skadelig. Av de mange nedstrøms konsekvensene av denne overdrevne inflammatoriske responsen, er organskade og svikt den mest alvorlige, som oftest involverer nyrene. Multippel organsvikt (MOF) er assosiert med høy sykelighet og dødelighet, mens nyresvikt er en uavhengig prognostisk faktor for dødelighet hos kritisk syke pasienter.

Denne overdrevne systemiske probetennelsen forekommer også under store kirurgiske prosedyrer, spesielt ved hjertekirurgiske prosedyrer. Flere stimuli under disse prosedyrene, som sternotomi, ekstrakorporal kardio-pulmonal bypass (ECC) og aortal kryssklemming, står for betydelig systemisk inflammatorisk aktivering. Omfanget av betennelse etter denne prosedyren er direkte assosiert med pasientresultatet, ettersom høye postoperative nivåer av IL-6 har vist seg å korrelere med uønsket utfall og dødelighet. Også på organnivå er forekomsten av betennelsesassosiert utvikling av akutt nyreskade (AKI) etter hjertekirurgi høy og korrelerer med uønsket utfall og dødelighet.

Til dags dato har ingen immunmodulerende behandlinger, rettet mot å dempe den (akutt) systemiske betennelsesreaksjonen etter hjertekirurgi med kardio-pulmonal bypass, vist seg å forbedre det essensielle resultatet. Nåværende strategier består av forebygging og støttende behandling; nye strategier som tar sikte på å dempe denne overdrevne pro-inflammatoriske responsen er derfor berettiget.

EA-230 er en ny farmakologisk forbindelse, utviklet for behandling av systemisk betennelse og tilhørende organdysfunksjon. Det er et lineært tetrapeptid avledet fra det humane koriongonadotropinhormonet (hCG). Den har vist antiinflammatoriske egenskaper og beskytter mot organsvikt og tilhørende dødelighet i flere prekliniske modeller av sepsis eller systemisk betennelse. Ettersom EA-230 demper den pro-inflammatoriske responsen i nøytrofiler og monocytter ex vivo, og nøytrofiltilstrømning i vev under systemisk inflammasjon in vivo oppheves, antas det at EA-230 virker ved å beskytte verten mot de skadelige effektene av nøytrofiler under akutt systemiske inflammatoriske sykdommer, og forhindrer dermed organskader.

En nylig utført fase I-studie av sikkerheten og toleransen til EA-230 hos 24 forsøkspersoner viste at kontinuerlig administrering av EA-230 opp til 90 mg/kg/time infundert intravenøst ​​tolereres godt og har en utmerket sikkerhetsprofil. Denne profilen ble bekreftet i en påfølgende utført fase IIa-studie der 36 friske forsøkspersoner fikk samme doser av EA-230 under human eksperimentell endotoksemi. I denne humane modellen av kontrollert systemisk betennelse fremkalt ved administrering av en lav dose endotoksin, ble de antiinflammatoriske effektene av EA-230 vist i prekliniske studier bekreftet og den optimale dosen ble etablert. Personer behandlet med høyeste dose (90 mg/kg/time) viste mindre influensalignende symptomer, feberutvikling ble undertrykt, og reduserte nivåer av pro-inflammatoriske mediatorer (blant annet Interleukin-6 og Interleukin-8) ble observert sammenlignet med placebobehandlede personer.

Denne nåværende studien er en kombinert fase IIa/IIb, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind klinisk studie. I den første delen, fase IIa, har studien som mål å bekrefte sikkerhet og tolerabilitet i en pasientpopulasjon (n=60, 30 aktive og 30 placebo) med systemisk betennelse fremkalt av hjertekirurgi på pumpen. I den andre delen, fase IIb, studeres den immunmodulerende effekten av EA-230 i samme pasientpopulasjon (n=180, 90 aktive og 90 placebo, inkludert pasienter fra del 1).

Etter inkludering av 90 pasienter, halvveis i studien, vil en ekstra adaptiv kraftanalyse bli utført for å revurdere gruppestørrelse og -styrke. Ombestemmelse av effektivitet og prøvestørrelse vil bli utført av statistikeren fra Data Safety Management Board (DSMB).