Immunomodulation de l'EA-230 après un pontage coronarien sur pompe (CABG) (EASI)

L'inflammation systémique est une condition dans laquelle le système immunitaire inné est activé en raison de diverses causes telles que la septicémie, les traumatismes et les interventions chirurgicales majeures. L'état clinique dans lequel le corps répond à de tels stimuli par la libération de médiateurs inflammatoires circulants est bien connu sous le nom de syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) et est défini par une tachypnée, une tachycardie, une leucocytose ou une leucopénie et une hyper ou hypothermie.

Bien que cette activation du système immunitaire soit essentielle à la survie, la réponse pro-inflammatoire souvent écrasante qui s'ensuit peut être préjudiciable. Parmi les nombreuses conséquences en aval de cette réponse inflammatoire exagérée, les lésions et défaillances d'organes sont les plus graves, impliquant le plus souvent les reins. La défaillance d'organes multiples (MOF) est associée à une morbidité et une mortalité élevées, tandis que l'insuffisance rénale est un facteur pronostique indépendant de la mortalité chez les patients gravement malades.

Cette pro-inflammation systémique exagérée se produit également lors d'interventions chirurgicales majeures, en particulier lors d'interventions de chirurgie cardiaque. De multiples stimuli au cours de ces procédures, tels que la sternotomie, le pontage cardio-pulmonaire extracorporel (ECC) et le clampage aortique, expliquent l'activation inflammatoire systémique substantielle. L'étendue de l'inflammation suite à ces procédures est directement associée aux résultats pour le patient, car il a été prouvé que des niveaux postopératoires élevés d'IL-6 sont corrélés à des résultats indésirables et à la mortalité. Également au niveau des organes, l'incidence de l'inflammation associée au développement d'une lésion rénale aiguë (IRA) après une chirurgie cardiaque est élevée et corrélée aux résultats indésirables et à la mortalité.

À ce jour, aucun traitement immunomodulateur, visant à atténuer la réaction inflammatoire systémique (aiguë) après une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle, n'a montré d'amélioration des résultats essentiels. Les stratégies actuelles consistent en la prévention et le traitement de soutien ; de nouvelles stratégies visant à atténuer cette réponse pro-inflammatoire exagérée sont donc justifiées.

EA-230 est un nouveau composé pharmacologique, développé pour le traitement de l'inflammation systémique et du dysfonctionnement organique associé. C'est un tétrapeptide linéaire dérivé de l'hormone gonadotrophine chorionique humaine (hCG). Il a montré des propriétés anti-inflammatoires et protège contre les défaillances d'organes et la mortalité associée dans plusieurs modèles précliniques de septicémie ou d'inflammation systémique. Étant donné que l'EA-230 atténue la réponse pro-inflammatoire dans les neutrophiles et les monocytes ex vivo, et que l'influx de neutrophiles dans les tissus pendant l'inflammation systémique in vivo est abrogé, on pense que l'EA-230 agit en protégeant l'hôte contre les effets néfastes des neutrophiles pendant les périodes aiguës. maladies inflammatoires systémiques, prévenant ainsi les dommages aux organes.

Une étude de phase I récemment réalisée sur l'innocuité et la tolérabilité de l'EA-230 chez 24 sujets a montré que l'administration continue d'EA-230 jusqu'à 90 mg/kg/heure en perfusion intraveineuse est bien tolérée et présente un excellent profil d'innocuité. Ce profil a été confirmé dans une étude de phase IIa exécutée par la suite dans laquelle 36 sujets sains ont reçu les mêmes doses d'EA-230 au cours d'une endotoxémie expérimentale humaine. Dans ce modèle humain d'inflammation systémique contrôlée provoquée par l'administration d'une faible dose d'endotoxine, les effets anti-inflammatoires de l'EA-230 montrés dans les études précliniques ont été confirmés et la dose optimale a été établie. Les sujets traités avec la dose la plus élevée (90 mg/kg/heure) ont présenté moins de symptômes pseudo-grippaux, le développement de la fièvre a été supprimé et des taux réduits de médiateurs pro-inflammatoires (entre autres l'interleukine-6 ​​et l'interleukine-8) ont été observés par rapport aux sujets sujets traités par placebo.

Cette étude actuelle est un essai clinique combiné de phase IIa/IIb, randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle. Dans la première partie, la phase IIa, l'étude vise à confirmer l'innocuité et la tolérance dans une population de patients (n = 60, 30 actifs et 30 placebo) présentant une inflammation systémique induite par la chirurgie cardiaque à la pompe. Dans la deuxième partie, phase IIb, l'effet immunomodulateur de l'EA-230 est étudié dans une même population de patients (n=180, 90 actifs et 90 placebo, y compris les patients de la partie 1).

Après l'inclusion de 90 patients, à mi-parcours de l'étude, une analyse de puissance adaptative supplémentaire sera effectuée pour réévaluer la taille et la puissance du groupe. L'efficacité et la nouvelle détermination de la taille de l'échantillon seront effectuées par le statisticien du Data Safety Management Board (DSMB).