Xpert 主动病例发现试验 2：南非基于社区的结核病主动病例发现 (XACT-2)

背景：

在非洲，结核病杀死了大多数艾滋病病毒感染者。 结核病失控了。 因此，医疗保健专业人员需要采用截然不同的方法来应对这种疾病。 众所周知，强化病例发现在 HIV 高流行环境中有效。 然而，传统诊断的性能不佳使得该策略成本高昂且对政策制定者来说不受欢迎。 如果能够证明一揽子新诊断技术显着提高了诊断的便利性和速度，并在使用强化病例发现时缩短了治疗开始时间，那么这将为进一步研究和调整政策以应对结核病开辟道路。 因此，如果发现这项工作有用，可能会产生重大的政策影响。

研究假设：

使用包含新 GeneXpert® Omni 的一揽子诊断工具主动进行基于社区的病例发现，将检测未经治疗的高传染性结核病病例（使用咳嗽气溶胶采样），并将缩短确诊结核病病例开始治疗的时间，并将增加培养-与使用标准密集病例发现策略（涂片显微镜）的基于社区的筛查相比，开始和完成结核病治疗的阳性结核病病例。

研究设计 将使用随机对照试验来比较两种诊断包。

在研究的最初几个月，由于延迟购买最新锁定版本的 Xpert Omni，研究人员将在干预组中使用移动 GeneXpert® 2 模块仪器（而不是 GeneXpert® Omni）。

在主要研究实施之前，研究人员将在 GeneXpert Omni 平台上接受单独培训。 为确保无缝继续并最大限度地减少偏差，研究人员将像之前在 Xpert RCT 中所做的那样进行用户评估和可行性问卷调查和评估。

研究意义

将筛查约 6000 人，以招募 600 名疑似结核病患者。 研究人员希望证明，使用 GeneXpert® Omni POC 移动诊所（由 2 至 3 人的医护人员组成的团队）乘坐便宜的平板货车将大大减少开始治疗的时间，以及开始和完成结核病治疗的个人比例。 目前，社区中仍有 50% 的结核病例未确诊，这些病例是推动流行病传播的哨兵。 与传统的 GeneXpert® 机器相比，GeneXpert® Omni 将是一种简单且用户友好的密集病例发现方法。 这里积累的数据也将用于模拟这种干预的可能影响及其成本效益。 这些数据对结核病和艾滋病毒流行国家的积极病例发现和公共卫生战略具有重要意义。

我们的初步研究表明，三分之一的社区诊断指示病例涂片呈阳性。 调查人员预计大约 25% 的参与者为 CASS 阳性，因此具有高度传染性。 调查人员还将询问这些指示性病例的接触者。 独特的是，调查人员将能够量化指示病例在社区中的传染性持续时间和强度。 因此，研究人员以后将能够模拟我们的干预对疾病负担的影响。

据调查人员所知，从未对推动社区传播的指示性病例的痰液特征进行全面表征。 下一代 WGS 将用于比较从已在同一地区完成的被动病例发现临床队列中获得的结核分枝杆菌分离株。 如我们的初步数据所述，研究人员具有执行 WGS 和 RNAseq 的必要能力。 已经对大约 400 份 TB 痰液样本进行了尼罗红染色。 研究人员很可能会确定特定的分子生物标志物，结合空化和 HIV 状态，可以预测更可能传播疾病的病例。 这将为一项更大规模的研究生成初步数据，该研究旨在生成生物临床评分以确定高传播风险指数病例。 研究人员还将确定来自 CASS + 参与者的分离株的异源耐药性和菌株变异性水平。 这将提供对社区中菌株变异性、进化和传播动态的见解。

RePORT 联盟 研究人员还受邀向 RePORT 联盟（结核病区域前瞻性观察研究）提供数据和标本，该联盟旨在创建一家跨国银行，其主要目标是向 RePORT 联盟生物标志物研究人员及其研究人员提供标本和数据未来十年的合作者，以更好地了解结核病的预后；以及从结核病暴露到疾病的进展的发病机制。

方法 研究地点和人口 该研究将在开普敦 HIV 感染率高 (15-40%) 的高负担发展中社区及其相关的初级保健结核病诊所进行。 这项研究将在聚集的环境中进行。

研究程序 一周中的每一天，一名研究护士和一名当地社区卫生保健工作者 (CHC) 将前往选定地点进行基于社区的筛查。 该车辆将配备便携式遮阳篷，提供庇护所、折叠桌、HIV 横向流动测试能力、POC CD4 计数估计器 (PIMA)、用于在痰液采集过程中保护隐私的小型便携式折叠隔间，以及安全安置和操作仪器的设施GeneXpert® Omni 机器。

将绘制出每周基于社区的筛查地点，以便在研究期间充分覆盖整个社区，但将集中在社区聚集场所周围。 将鼓励社区成员使用扬声器和车辆以及基于社区的广告参与。

所有参与者都将根据国家指南使用快速诊断工具接受 HIV 咨询和检测。 阳性 HIV 结果将通过使用第二个手指点刺试验来确认。 不一致的结果将通过 ELISA 血液测试来确认。 结核病筛查将取决于纳入/排除标准中概述的 HIV 状态。 在上面的“背景”中概述了包括所有 HIV 阳性参与者而不考虑症状的基本原理。 痰液将收集在便携式帐篷中。

所有接受筛选的参与者都将拥有人口统计详细信息、记录和测试的 2 个手机号码，如果可能的话，他们的地址将进行 GPS 映射。 研究护士和 CHC 团队的目标是每天早上筛选 15-20 名同意的社区成员。 被发现感染 HIV 或有结核病症状的参与者将随机接受标准诊断工具（痰涂片和培养）或一套新型诊断工具（如果感染 HIV，则进行尿液 LAM 试纸检测、痰 MTB/RIF 和培养). 将使用 SMS 随机化系统。 将为所有接受随机分配的参与者填写病例记录表，以记录相关的人口统计数据、既往医疗史、职业史和吸烟史、结核病症状和生命体征。 然后将要求每位患者在基线时提供以下样本：

1) 2 或 3 份痰液样本（每份 >1ml）：2 份样本用于 GeneXpert® Omni MTB/RIF 检测和 MTB 培养（第 1 组）或

1 个样本用于荧光涂片显微镜检查和 MTB 培养（第 2 臂）。

1 个样本用于生物样本库 2) 25μl 血液用于 POC CD4 检测（仅当 HIV 阳性时） 3) 尿液样本（15ml） 4）用于生物样本库的全血（10ml）

无法自发产生足够痰的参与者将使用标准方案和感染控制进行痰诱导。 随机分配到第 1 组的参与者将在货车中进行 GeneXpert® 测定。

将对以下参与者进行胸部 X 光检查：

所有患有活动性结核病的参与者均通过 GeneXpert、涂片或培养得到确认。 所有无症状的 HIV 阳性参与者。 所有参与者的结核显微镜检查结果均为阴性（HIV 阴性或阳性），并且在 2 个月的随访中有持续的结核病症状。

对无症状的 HIV 阳性参与者拍摄的 X 光片不会用于推动转诊至社区卫生中心和/或为经验性治疗提供建议，但将在研究结束后进行审查，以评估结核病放射学特征的程度走动的 HIV 阳性参与者的无症状队列。

所有接受 POC MTB/RIF 检测的新诊断结核病病例都会收到一封信，要求其在最近的 DOT 诊所开始立即进行结核病治疗，接受涂片 + 培养的参与者将通过电话或家访联系并收到一封开始治疗的信函。 将访问所有开​​始抗结核治疗的参与者的结核病诊所登记册，以确定患者结果并确定治疗完成状态。

结核病诊断测试呈阳性的参与者将被召回进行咳嗽气溶胶样本测试 (CASS)，使用之前经过验证的采样系统。 指示参与者尽可能频繁地向 CASS 咳嗽 5 分钟。 在第二个 5 分钟的咳嗽期之前，他们休息 5 分钟。 CASS 使用带有不同大小孔隙的琼脂板的撞击器来捕获可吸入范围内的液滴。 在 1 周时读取板以检测污染物，然后在 3 周和 6 周时读取 MTB 的 CFU，这通过聚合酶链反应确认。 Culture+ 分离物将被存入生物样本库并提取 DNA 用于 WGS。

在这次 CASS 访问期间（将在治疗开始之前进行，但不会延迟治疗开始），研究人员将旨在从结核病诊断测试呈阳性的参与者中收集以下样本：

1) 1 或 2 份痰液样本（每份 >1ml）：

1 个样本用于生物样本库

1. 用于涂片的额外样本（对于随机分配到 GeneXpert 组的参与者）。 2) ±35.5ml（±7 茶匙）全血用于以下： 全血计数 (3ml) HbA1c (3ml) 遗传分析 (4ml) PAXGene (2.5ml) PBMC（外周血单核细胞）分离和储存（ 10ml) IGRA（干扰素-γ 释放试验）(3ml) 用于生物样本库的全血 (10ml) 3) 唾液样本 (6ml)

以下内容将作为在规定时间点收集的 RePORT 联盟的一部分发送到中央生物存储库：

全血 (PAXgene RNA) 全血 (IGRA) 全血（遗传分析） PBMC 血浆 唾液（遗传分析） 尿液 痰 提取的宿主 RNA Mtb 分离物

无论 CASS 状态如何，都将联系痰培养阳性参与者的家庭接触者，并通过症状、胸部 X 光检查和诱导痰进行筛查（如果有症状或 HIV 阳性，2 份痰液样本用于诊断检测，1 份样本用于生物样本库）。 这将能够对传染性进行量化，并允许对社区中结核病的早期检测可能如何影响传播动态进行建模。

还将在基线收集以下样本，并将与痰液一起存入生物样本库，用于未来研究感染参与者密切接触者的潜伏性结核感染：血液（26 毫升）、尿液（15 毫升）、唾液（6 毫升）。

将记录所有新诊断的结核病例的诊断时间和治疗开始时间，这些参与者将被转介到诊所接受抗结核治疗。 所有具有持续结核病症状的涂片和/或 GeneXpert® 阴性参与者将由主治诊所医生进行审查，并以标准化方式进行调查。