Xpert Active Case-finding Trial 2: 南アフリカにおけるコミュニティベースの結核の積極的な症例発見 (XACT-2)

バックグラウンド：

結核は、アフリカで HIV 感染者のほとんどを死に至らしめています。 結核は制御不能です。 したがって、医療専門家は、病気に対処するために根本的に異なるアプローチを必要としています。 強化された症例発見は、HIV 有病率の高い環境で機能することが知られています。 ただし、従来の診断のパフォーマンスが低いため、この戦略は費用がかかり、政策立案者にとって受け入れがたいものになっています。 新しい診断技術のパッケージが、診断の容易さと速度、および強化された症例発見を使用した場合の治療開始までの時間を大幅に向上させることが示されれば、結核に取り組むためのさらなる研究と政策調整への道が開かれるでしょう. したがって、この研究が有用であることが判明した場合、大きな政策的意味を持つ可能性があります。

研究仮説:

新しいGeneXpert® Omniを組み込んだ診断ツールのパッケージを使用した積極的なコミュニティベースの症例発見は、未治療の感染性の高い結核症例を検出し（咳エアロゾルサンプリングを使用）、確認された結核症例の治療開始までの時間を短縮し、培養の割合を増加させます-標準的な集中的な症例発見戦略（塗抹標本検査）を使用したコミュニティベースのスクリーニングと比較して、結核治療を開始および完了した陽性結核症例。

研究デザイン 無作為対照試験を使用して、2 つの診断パッケージを比較します。

Xpert Omni の最新のロックイン バージョンの調達が遅れたため、調査の最初の数か月間、研究者は介入アームでモバイル GeneXpert® 2 モジュール装置 (GeneXpert® Omni ではない) を使用します。

研究スタッフは、主な研究に実装する前に、GeneXpert Omni プラットフォームで個別のトレーニングを受けます。 シームレスな継続を確実にし、バイアスを最小限に抑えるために、調査員は、Xpert RCT で以前に行われたように、ユーザーの評価と実現可能性のアンケートと評価を実施します。

研究の意義

結核が疑われる 600 人の参加者を登録するために、約 6000 人がスクリーニングされます。 研究者は、GeneXpert® Omni POC モバイル クリニックを安価なパネル バンで 2 人から 3 人の医療従事者チームで使用することで、治療開始までの時間を大幅に短縮し、結核治療を開始して完了する個人の割合を大幅に削減できることを期待しています。 現在、結核患者数の 50% は地域社会で未診断のままであり、これらの患者は伝染病の流行を促進する伝染の監視役となっています。 GeneXpert® Omni は、従来の GeneXpert® マシンと比較して、集中的な症例発見へのシンプルで使いやすいアプローチになります。 ここで蓄積されたデータは、この介入の可能性のある影響とその費用対効果をモデル化するためにも使用されます。 これらのデータは、結核および HIV 流行国における積極的な症例発見と公衆衛生戦略に大きな影響を与えます。

私たちの予備研究では、コミュニティで診断された初発症例の 3 分の 1 が塗抹陽性であることが示されています。 研究者は、参加者の約 25% が CASS 陽性であり、したがって感染性が高いと予想しています。 捜査官はまた、これらの初発症例の連絡先を尋問します。 ユニークなことに、研究者は地域社会における初発症例の期間と感染力の大きさを定量化することができます。 したがって、研究者は、後で病気の負担に対する私たちの介入の影響をモデル化することができます.

研究者の知る限り、地域社会で感染を促進する発端者の喀痰の特徴は、これまで包括的に特徴付けられたことはありませんでした。 次世代の WGS を使用して、同じ地域から既に完了している受動的な症例発見臨床コホートから得られた M.tb 分離株を比較します。 研究者は、予備データで概説されているように、WGS と RNAseq を実行するために必要な能力を持っています。 ナイルレッド染色は、約 400 TB の喀痰サンプルで既に実行されています。 研究者は、キャビテーションや HIV の状態と組み合わせて、病気を伝染させる可能性が高い症例を予測する特定の分子バイオマーカーを特定する可能性があります。 これにより、感染リスク指数の高いケースを特定するための生物臨床スコアを生成することを目的とする大規模な研究の予備データが生成されます。 研究者はまた、CASS + 参加者からの分離株におけるヘテロ耐性と株の変動性のレベルを決定します。 これにより、コミュニティ内のひずみの変動性、進化、および伝達のダイナミクスに関する洞察が得られます。

RePORT コンソーシアム 研究者は、RePORT コンソーシアム (結核の地域予測観察研究) にデータと標本を提供するよう招待されました。この組織は、RePORT コンソーシアムのバイオマーカー研究者とその研究者に標本とデータを提供することを主な目的とする多国籍銀行を設立することを目的としています。結核疾患の予後をよりよく理解するために、今後 10 年間の共同研究者。結核曝露から疾患への進行の病因。

方法 研究場所と人口 研究はケープタウンで、HIV 有病率が高く (15-40%)、負担が大きく発展しているコミュニティ内と、関連するプライマリ ケア TB クリニックで実施されます。 この研究は集合環境で実施されます。

調査手順 平日は毎日、調査看護師が地域のコミュニティ ヘルスケア ワーカー (CHC) と一緒に、選択された場所に移動してコミュニティ ベースのスクリーニングを実施します。 車両には、シェルター、折りたたみ式テーブル、HIV ラテラル フロー テスト機能、POC CD4 カウント推定器 (PIMA)、喀痰採取中のプライバシーのための小型のポータブル折りたたみ式キュービクル、およびGeneXpert® Omni マシン。

コミュニティベースのスクリーニングの毎週の場所は、調査期間中にコミュニティ全体が適切にカバーされるように計画されますが、コミュニティの集合設定の周りにクラスター化されます。 コミュニティ メンバーは、拡声器と車両、およびコミュニティ ベースの広告を使用して参加するよう奨励されます。

すべての参加者は、国のガイドラインに従って、迅速な診断キットを使用してカウンセリングを受け、HIV の検査を受けます。 陽性の HIV の結果は、2 回目の指プリック テストを使用して確認されます。 不一致の結果は、ELISA 血液検査によって確認されます。 結核スクリーニングは、包含/除外基準で概説されているように、HIV の状態によって異なります。 症状に関係なくすべての HIV 陽性の参加者を含める理由は、上記の「背景」に概説されています。 たんは携帯用テントに集められます。

スクリーニングを受けるすべての参加者には、人口統計の詳細、2 つの携帯電話番号が文書化およびテストされ、可能であれば住所が GPS マッピングされます。 研究看護師と CHC のチームは、毎朝 15 ～ 20 人の同意したコミュニティ メンバーをスクリーニングすることを目指します。 HIV感染または結核の症状があることが判明した参加者は、標準的な診断ツール（喀痰塗抹および培養）または新しい診断ツールのパッケージ（HIV感染の場合は尿LAMストリップ検査、喀痰MTB / RIFおよび培養）のいずれかにランダム化されます。 ）。 SMSランダム化システムが使用されます。 関連する人口統計、過去の医療、職業および喫煙歴、結核の症状およびバイタルサインを文書化するために、無作為化を受けているすべての参加者の症例記録フォームが完成します。 各患者は、ベースラインで次のサンプルを提供する必要があります。

1) 2 または 3 の喀痰サンプル (各 >1ml): GeneXpert® Omni MTB/RIF アッセイおよび MTB 培養用の 2 サンプル (アーム 1) または

蛍光塗抹顕微鏡検査および MTB 培養用の 1 サンプル (アーム 2)。

バイオバンキング用サンプル 1 個 2) POC CD4 検査用血液 25μl (HIV 陽性の場合のみ) 3) 尿サンプル (15ml) 4) バイオバンキング用全血 (10ml)

自発的に十分な喀痰を生成できない参加者は、標準的なプロトコルと感染制御を使用して喀痰誘導を受けます。 アーム 1 に無作為に割り付けられた参加者は、バンで GeneXpert® アッセイを実施します。

胸部 X 線検査は、次の参加者に対して実行されます。

GeneXpert、塗抹標本または培養で確認された活動性結核のすべての参加者。 すべての無症候性 HIV 陽性参加者。 -結核顕微鏡検査が陰性（HIV陰性または陽性）のすべての参加者で、2か月のフォローアップ訪問で結核の症状が進行中。

無症候性の HIV 陽性参加者で撮影された X 線は、地域の保健センターへの紹介を促進したり、経験的治療についてアドバイスしたりするために使用されることはありませんが、研究が終了した後、結核の放射線学的特徴の程度を評価するために再検討されます。外来のHIV陽性参加者の無症候性コホート。

POC MTB/RIF 検査で新たに診断されたすべての結核症例には、最寄りの DOT クリニックで直ちに結核治療を開始するための手紙が渡されます。また、塗抹 + 培養を受ける参加者には、電話または家庭訪問で連絡があり、治療を開始するための手紙が渡されます。 抗結核治療を開始するすべての参加者について、患者の転帰を決定し、治療の完了状況を確認するために、結核診療所の登録簿を訪問します。

結核の診断テストが陽性の参加者は、以前に検証されたサンプリングシステムを使用して、咳エアロゾルサンプルテスト（CASS）のためにリコールされます。 参加者は、CASS にできるだけ頻繁に、5 分間できるだけ強く咳をするように指示されます。 患者は 5 分間安静にしてから、2 回目の 5 分間の咳をします。 CASS は、さまざまなサイズの細孔を持つ寒天プレートを備えたインパクターを使用して、呼吸可能な範囲の液滴を捕捉します。 プレートは汚染物質を検出するために 1 週​​間で読み取られ、次に 3 および 6 週間で MTB の CFU がカウントされ、ポリメラーゼ連鎖反応によって確認されます。 Culture+ 分離株はバイオバンクに登録され、WGS 用に DNA が抽出されます。

このCASS訪問中（治療開始前に行われますが、治療開始を遅らせることはありません）、治験責任医師は、結核の診断検査が陽性である参加者から次のサンプルを収集することを目指します。

1) 1 つまたは 2 つの喀痰サンプル (各 1ml 以上):

バイオバンキング用サンプル1個

1. 塗抹標本の追加サンプル (GeneXpert アームにランダム化された参加者向け)。 2) 以下のための全血 ±35.5ml (±小さじ 7 杯): 全血球計算 (3ml) HbA1c (3ml) 遺伝子解析 (4ml) PAXGene (2.5ml) PBMC (末梢血単核細胞) の分離と保存 ( 10ml) IGRA (インターフェロン-ガンマ放出アッセイ) (3ml) バイオバンキング用全血 (10ml) 3) 唾液サンプル (6ml)

以下は、定義された時点で収集されたレポート コンソーシアムの一部として中央バイオ レポジトリに送信されます。

全血 (PAXgene RNA) 全血 (IGRA) 全血 (遺伝子解析) PBMC 血漿 唾液 (遺伝子解析) 尿 喀痰 抽出された宿主 RNA Mtb 分離株

喀痰培養陽性の参加者の家庭内接触者に連絡し、症状、胸部 X 線、および誘発喀痰によるスクリーニングを提供します (症候性または HIV 陽性の場合は診断検査用に 2 つの喀痰サンプル、およびバイオバンキング用に 1 つのサンプル)、CASS ステータスに関係なく。 これにより、感染性の定量化が可能になり、コミュニティでの結核の早期発見が感染力学にどのように影響する可能性があるかをモデル化できます。

次のサンプルもベースラインで収集され、感染した参加者の密接な接触者における潜伏結核感染の将来の研究のために、喀痰でバイオバンクされます：血液（26ml）、尿（15ml）、唾液（6ml）。

診断までの時間と治療開始までの時間は、新たに診断されたすべての結核症例について記録され、これらの参加者はクリニックでの抗結核治療に紹介されます。 結核の症状が進行中のすべての塗抹標本および/またはGeneXpert®陰性の参加者は、主治医によってレビューされ、標準化された方法で調査されます。