Xpert Active Case-finding Trial 2: Community-based Active Case-finding för tuberkulos i Sydafrika (XACT-2)

Bakgrund:

TB dödar de flesta med hiv i Afrika. TB är utom kontroll. Vårdpersonal behöver därför radikalt olika tillvägagångssätt för att hantera sjukdomen. Det är känt att intensifierad fallsökning fungerar i miljöer med hög hiv-prevalens. Men den dåliga prestandan för konventionell diagnostik gör strategin kostsam och obehaglig för beslutsfattare. Om det kan visas att ett paket med nya diagnostiska teknologier avsevärt förbättrar enkelheten och snabbheten för diagnosen, och tiden till behandlingsinitiering när man använder intensifierade fallsökningar, kommer detta att visa vägen för ytterligare studier och policyjusteringar för att tackla tuberkulos. Därför kan arbetet, om det visar sig vara användbart, få stora politiska konsekvenser.

Studiehypotes:

Aktiv gemenskapsbaserad fallsökning med hjälp av ett paket med diagnostiska verktyg som innehåller nya GeneXpert® Omni kommer att upptäcka obehandlade mycket smittsamma tuberkulosfall (med hjälp av hostaerosolprovtagning) och kommer att minska tiden till behandlingsstart av bekräftade tuberkulosfall och kommer att öka andelen odling- positiva TB-fall som initierar och fullföljer TB-behandling, jämfört med gemenskapsbaserad screening med en standardstrategi för att hitta intensiva fall (utstryksmikroskopi).

Studiedesign En randomiserad kontrollerad studie kommer att användas för att jämföra de två diagnostiska paketen.

Under de första månaderna av studien, på grund av förseningar i att skaffa den senaste låsta versionen av Xpert Omni, kommer utredarna att använda ett mobilt GeneXpert® 2-modulinstrument (och inte GeneXpert® Omni) i interventionsarmen.

Studiepersonalen kommer att genomgå separat utbildning på GeneXpert Omni-plattformen innan de implementeras i huvudstudien. För att säkerställa sömlös fortsättning och minimera partiskhet kommer utredarna att genomföra en användarbedömning och genomförbarhetsfrågeformulär och bedömning som tidigare gjorts i Xpert RCT.

Studiens betydelse

~6000 personer kommer att screenas för att registrera 600 deltagare med misstänkt tuberkulos. Utredarna förväntar sig att visa att användning av GeneXpert® Omni POC mobila klinik med 2 till 3-personers team av sjukvårdspersonal i en billig skåpbil kommer att avsevärt minska tiden till behandlingsstart och andelen individer som påbörjar och slutför tuberkulosbehandling. För närvarande är 50 % av antalet fall av tuberkulos fortfarande odiagnostiserat i samhället och dessa fall är överföringsvakter som driver epidemin. GeneXpert® Omni kommer att vara ett enkelt och användarvänligt tillvägagångssätt för att hitta intensivt fall jämfört med en konventionell GeneXpert®-maskin. De data som samlas här kommer också att användas för att modellera den sannolika effekten av denna intervention och dess kostnadseffektivitet. Dessa data har betydande implikationer för aktivt fall att hitta och folkhälsostrategi i TB- och HIV-endemiska länder.

Våra preliminära studier har indikerat att en tredjedel av samhällsdiagnostiserade indexfall är utstrykspositiva. Utredarna förväntar sig att cirka 25 % av deltagarna är CASS-positiva och därför mycket smittsamma. Utredarna kommer också att förhöra kontakterna i dessa indexfall. På ett unikt sätt kommer utredare att kunna kvantifiera varaktigheten OCH omfattningen av smittsamheten hos indexfall i samhället. Således kommer utredarna att senare kunna modellera effekten av vår intervention på sjukdomsbördan.

Såvitt utredarna känner till har sputumegenskaperna hos indexfall som driver överföring i samhället aldrig karaktäriserats heltäckande. Nästa generations WGS kommer att användas för att jämföra M.tb-isolaten som erhållits från passiva fallfinnande kliniska kohorter som redan har slutförts från samma områden. Utredarna har den nödvändiga förmågan att utföra WGS och RNAseq som beskrivs i våra preliminära data. Nilröd färgning har redan utförts på cirka 400 TB sputumprover. Det är troligt att utredarna kommer att identifiera specifika molekylära biomarkörer som, i samband med kavitation och HIV-status, kommer att förutsäga fall som är mer benägna att överföra sjukdomar. Detta kommer att generera preliminära data för en större studie som kommer att syfta till att generera en bio-klinisk poäng för att identifiera fall med högt överföringsriskindex. Utredarna kommer också att fastställa nivåer av heteroresistens och stamvariabilitet i isolat från CASS+-deltagare. Detta kommer att ge insikter i stamvariabilitet, evolution och transmissionsdynamik i samhället.

REPORT-konsortiet Utredarna har också bjudits in att bidra med data och exemplar till REPORT-konsortiet (Regional Prospective Observational Research for Tuberculosis), som syftar till att skapa en multinationell bank med det primära målet att tillhandahålla prover och data till REPORT-konsortiers biomarkörforskare och deras samarbetspartners under det kommande decenniet för att uppnå en bättre förståelse av prognosen för TB-sjukdom; och patogenesen av progression från TB exponering för sjukdom.

Metodstudieplatser och befolkning Studien kommer att genomföras i Kapstaden i samhällen med hög börda som utvecklas med hög hiv-prevalens (15-40%) och på deras associerade primärvårdskliniker för tuberkulos. Denna studie kommer att genomföras i församlingsmiljöer.

Studieförfarande Varje dag under veckan kommer en forskarsköterska tillsammans med en lokal hälsovårdsarbetare (CHC) att resa till den valda platsen för att utföra samhällsbaserad screening. Fordonet kommer att vara utrustat med bärbar markis som ger skydd, hopfällbara bord, möjlighet att testa hiv lateralt flöde, POC CD4 count estimator (PIMA), ett litet bärbart hopfällbart skåp för avskildhet under upptagning av sputum och faciliteter för att säkert hysa och använda GeneXpert® Omni-maskin.

Den veckovisa platsen för den samhällsbaserade screeningen kommer att kartläggas så att hela samhället täcks på ett adekvat sätt under studieperioden men kommer att klustras runt gemenskapsmiljöer. Gemenskapsmedlemmar kommer att uppmuntras att delta med hjälp av en högtalare och ett fordon och gemenskapsbaserad reklam.

Alla deltagare kommer att rådfrågas och testas för HIV med hjälp av ett snabbt diagnostiskt kit enligt de nationella riktlinjerna. Ett positivt HIV-resultat kommer att bekräftas genom att använda ett andra fingerstickstest. Inkongruenta resultat kommer att bekräftas av ett ELISA-blodprov. TB-screening kommer att bero på HIV-status som beskrivs i inklusions-/exkluderingskriterierna. Skälet för att inkludera alla hiv-positiva deltagare oavsett symtom beskrivs i "Bakgrund" ovan. Sputum kommer att samlas in i bärbara tält.

Alla deltagare som genomgår screening kommer att ha demografiska uppgifter, 2 mobilnummer dokumenterade och testade, och om möjligt kommer deras adresser att GPS-kartas. Teamet av forskningssjuksköterska och CHC kommer att sträva efter att undersöka mellan 15-20 samtyckande samhällsmedlemmar varje morgon. Deltagare som befunnits vara antingen HIV-infekterade eller symtomatiska för tuberkulos kommer sedan att genomgå randomisering till antingen standarddiagnostiska verktyg (sputumutstryk och kultur) eller ett paket med nya diagnostiska verktyg (urin LAM-striptest om HIV-infekterad, sputum MTB/RIF och kultur ). Ett SMS-randomiseringssystem kommer att användas. Ett ärendeformulär kommer att fyllas i för alla deltagare som genomgår randomisering för att dokumentera relevant demografi, tidigare medicinsk, yrkes- och rökhistoria, TB-symtom och vitala tecken. Varje patient kommer sedan att behöva ge följande prover vid baslinjen:

1) 2 eller 3 sputumprover (>1 ml vardera): 2 prover för GeneXpert® Omni MTB/RIF-analys och MTB-odling (arm 1) ELLER

1 prov för fluorescensutstryksmikroskopi och MTB-odling (arm 2).

1 prov för biobanking 2) 25 μl blod för POC CD4-testning (endast om HIV-positivt) 3) Ett urinprov (15 ml) 4) Helblod för biobanking (10 ml)

Deltagare som inte spontant kan producera tillräckligt med sputum kommer att genomgå sputuminduktion med standardprotokollet och infektionskontroll. Deltagare som randomiserats till arm 1 kommer att få GeneXpert®-analysen utförd i skåpbilen.

Bröströntgen kommer att utföras på följande deltagare:

Alla deltagare med aktiv TB bekräftade på GeneXpert, Smear eller kultur. Alla asymtomatiska hiv-positiva deltagare. Alla deltagare med negativ TB-mikroskopi (HIV-negativ eller positiv), med pågående TB-symtom vid det 2 månader långa uppföljningsbesöket.

Röntgenbilder tagna på asymtomatiska hiv-positiva deltagare kommer inte att användas för att driva remiss till kommunala vårdcentraler och/eller för att ge råd om empirisk behandling, utan kommer att granskas efter att studien är avslutad för att bedöma graden av radiologiska egenskaper hos tuberkulos i en asymptomatisk kohort av ambulanta HIV-positiva deltagare.

Alla nydiagnostiserade TB-fall med POC MTB/RIF-testning kommer att ge ett brev för att påbörja omedelbar TB-behandling på närmaste DOTs-klinik, och deltagare som får utstryk + odling kommer att kontaktas telefoniskt eller med hembesök och få ett brev för att påbörja behandlingen. TB-klinikregister kommer att besökas för alla deltagare som påbörjar anti-TB-behandling för att bestämma patientresultat och fastställa behandlingens slutförandestatus.

Deltagare med positiva diagnostiska test för tuberkulos kommer att återkallas för testning av hostaerosolprov (CASS), med hjälp av ett tidigare validerat provtagningssystem. Deltagarna instrueras att hosta in i CASS så ofta och så kraftigt de kan i 5 min. De vilar i 5 minuter innan en andra 5-minuters period av hosta. CASS använder en impactor med agarplattor med porer i olika storlekar för att fånga upp droppar i respirabelt område. Plattorna avläses efter 1 vecka för att detektera föroreningar och sedan efter 3 och 6 veckor för att räkna CFU av MTB, vilket bekräftas av polymeraskedjereaktion. Culture+ isolat kommer att biobankas och DNA kommer att extraheras för WGS.

Under detta CASS-besök (som kommer att äga rum innan behandlingen påbörjas, men inte kommer att fördröja behandlingsstart), kommer utredarna att sträva efter att samla in följande prover från deltagare med positiva diagnostiska tester för TB:

1) 1 eller 2 sputumprover (>1 ml vardera):

1 prov för biobanking

1. ytterligare prov för utstryk (för deltagare randomiserade till GeneXpert-armen). 2) ±35,5ml (±7 teskedar) helblod för följande: Fullt blodantal (3ml) HbA1c (3ml) Genetisk analys (4ml) PAXGene (2,5ml) PBMC (Perifert blod mononukleär cell) isolering och lagring ( 10ml) IGRA (interferon-Gamma-frisättningsanalys) (3ml) Helblod för biobanking (10ml) 3) Ett salivprov (6ml)

Följande kommer att skickas till Central Bio-repository som en del av REPORT-konsortiet som samlas in vid de definierade tidpunkterna:

Helblod (PAXgene RNA) Helblod (IGRA) Helblod (genetiska analyser) PBMC Plasmasaliv (genetiska analyser) Urin Sputum Extraherat värd RNA Mtb isolat

Hushållskontakter med sputumkulturpositiva deltagare kommer att kontaktas och erbjudas screening genom symtom, lungröntgen och inducerat sputum (2 sputumprover för diagnostisk testning om symtomatisk eller HIV-positiv, och 1 prov för biobanking), oavsett CASS-status. Detta kommer att möjliggöra kvantifiering av smittsamhet och möjliggöra modellering av hur tidig upptäckt av tuberkulos i samhället potentiellt skulle kunna påverka transmissionsdynamiken.

Följande prover kommer också att samlas in vid baslinjen, och kommer att biobankas med sputum, för framtida studier av latent TB-infektion i nära kontakter med smittsamma deltagare: Blod (26ml), Urin (15ml), Saliv (6ml).

Tid till diagnos och tid till behandlingsstart kommer att registreras för alla nydiagnostiserade TB-fall och dessa deltagare kommer att remitteras för anti-TB-behandling på kliniken. Alla utstryks- och/eller GeneXpert®-negativa deltagare med pågående TB-symtom kommer att granskas av den behandlande klinikläkaren och utredas på ett standardiserat sätt.