Xpert Active Case-finding Trial 2 : Recherche active de cas de tuberculose à base communautaire en Afrique du Sud (XACT-2)

Arrière plan:

La tuberculose tue la plupart des personnes vivant avec le VIH en Afrique. La tuberculose est hors de contrôle. Les professionnels de santé ont donc besoin d'approches radicalement différentes pour faire face à la maladie. On sait que le dépistage intensif des cas fonctionne dans les environnements à forte prévalence du VIH. Cependant, les mauvaises performances des diagnostics conventionnels rendent la stratégie coûteuse et désagréable pour les décideurs politiques. S'il peut être démontré qu'un ensemble de nouvelles technologies de diagnostic améliore considérablement la facilité et la rapidité du diagnostic, ainsi que le délai d'initiation du traitement lors de l'utilisation de la recherche de cas intensifiée, cela ouvrira la voie à d'autres études et à des ajustements politiques pour lutter contre la tuberculose. Ainsi, le travail, s'il s'avérait utile, pourrait avoir des implications politiques majeures.

Hypothèse d'étude :

La recherche active de cas basée sur la communauté à l'aide d'un ensemble d'outils de diagnostic incorporant le nouveau GeneXpert® Omni détectera les cas de tuberculose hautement contagieux non traités (à l'aide d'un échantillonnage d'aérosols de toux) et réduira le délai d'initiation du traitement des cas de tuberculose confirmés et augmentera la proportion de culture- cas positifs de tuberculose commençant et achevant un traitement antituberculeux, par rapport au dépistage communautaire utilisant une stratégie standard de recherche intensive des cas (examen microscopique des frottis).

Conception de l'étude Un essai contrôlé randomisé sera utilisé pour comparer les deux ensembles de diagnostics.

Au cours des premiers mois de l'étude, en raison de retards dans l'achat de la dernière version verrouillée du Xpert Omni, les enquêteurs utiliseront un instrument de module mobile GeneXpert® 2 (et non le GeneXpert® Omni) dans le bras d'intervention.

Le personnel de l'étude suivra une formation séparée sur la plate-forme GeneXpert Omni avant la mise en œuvre dans l'étude principale. Pour assurer une continuité transparente et minimiser les biais, les enquêteurs mèneront une évaluation de l'utilisateur et un questionnaire de faisabilité et une évaluation comme cela a été fait précédemment dans l'ECR Xpert.

Importance de l'étude

~6000 personnes seront dépistées pour inscrire 600 participants suspects de tuberculose. Les enquêteurs s'attendent à montrer que l'utilisation de la clinique mobile GeneXpert® Omni POC composée d'une équipe de 2 à 3 personnes de travailleurs de la santé dans une fourgonnette bon marché réduira considérablement le délai d'initiation du traitement et la proportion d'individus qui initient et terminent un traitement antituberculeux. À l'heure actuelle, 50 % des cas de tuberculose restent non diagnostiqués dans la communauté et ces cas sont des sentinelles de transmission qui alimentent l'épidémie. GeneXpert® Omni sera une approche simple et conviviale pour la recherche intensive de cas par rapport à une machine GeneXpert® conventionnelle. Les données accumulées ici seront également utilisées pour modéliser l'impact probable de cette intervention et son rapport coût-efficacité. Ces données ont des implications importantes pour la recherche active des cas et la stratégie de santé publique dans les pays endémiques de tuberculose et de VIH.

Nos études préliminaires ont indiqué qu'un tiers des cas index diagnostiqués dans la communauté sont à frottis positif. Les enquêteurs s'attendent à ce qu'environ 25% des participants soient positifs au CASS et donc hautement infectieux. Les enquêteurs interrogeront également les contacts de ces cas index. De manière unique, les enquêteurs seront en mesure de quantifier la durée ET l'ampleur de la contagiosité des cas index dans la communauté. Ainsi, les chercheurs pourront plus tard modéliser l'impact de notre intervention sur la charge de morbidité.

À la connaissance des enquêteurs, les caractéristiques des expectorations des cas index qui entraînent la transmission dans la communauté n'ont jamais été caractérisées de manière exhaustive. Le WGS de nouvelle génération sera utilisé pour comparer les isolats de M.tb obtenus à partir de cohortes cliniques de recherche passive de cas qui ont déjà été complétées dans les mêmes zones. Les enquêteurs ont la capacité nécessaire pour effectuer WGS et RNAseq comme indiqué dans nos données préliminaires. Des colorations au rouge de Nil ont déjà été réalisées sur environ 400 échantillons d'expectoration TB. Il est probable que les chercheurs identifieront des biomarqueurs moléculaires spécifiques qui, associés à la cavitation et au statut VIH, prédiront les cas les plus susceptibles de transmettre la maladie. Cela générera des données préliminaires pour une étude plus vaste qui visera à générer un score bioclinique pour identifier les cas index à risque de transmission élevé. Les chercheurs détermineront également les niveaux d'hétéro-résistance et la variabilité des souches dans les isolats des participants CASS +. Cela fournira des informations sur la variabilité, l'évolution et la dynamique de transmission des souches dans la communauté.

Le consortium RePORT Les chercheurs ont également été invités à fournir des données et des échantillons au consortium RePORT (Regional Prospective Observational Research for Tuberculosis), qui vise à créer une banque multinationale dont l'objectif principal est de fournir des échantillons et des données aux chercheurs en biomarqueurs du consortium RePORT et à leurs collaborateurs au cours de la prochaine décennie pour parvenir à une meilleure compréhension du pronostic de la maladie tuberculeuse ; et la pathogenèse de la progression de l'exposition à la tuberculose vers la maladie.

Méthodes Sites d'étude et population L'étude sera menée au Cap dans des communautés en développement à forte charge de morbidité avec une forte prévalence du VIH (15-40%) et dans leurs cliniques de soins primaires TB associées. Cette étude sera menée en milieu collectif.

Déroulement de l'étude Chaque jour de la semaine, une infirmière de recherche ainsi qu'un agent de santé communautaire local (CHC) se rendront sur le site choisi pour effectuer un dépistage communautaire. Le véhicule sera équipé d'un auvent portable offrant un abri, de tables pliantes, d'une capacité de test de flux latéral du VIH, d'un estimateur du nombre de CD4 POC (PIMA), d'une petite cabine pliante portable pour plus d'intimité lors de l'acquisition des crachats et d'installations pour loger et faire fonctionner en toute sécurité le Appareil GeneXpert® Omni.

Le lieu hebdomadaire du dépistage communautaire sera cartographié de manière à ce que l'ensemble de la communauté soit correctement couvert pendant la période d'étude, mais sera regroupé autour des lieux de rassemblement communautaires. Les membres de la communauté seront encouragés à participer en utilisant un haut-parleur, un véhicule et une publicité communautaire.

Tous les participants seront conseillés et testés pour le VIH à l'aide d'un kit de diagnostic rapide conformément aux directives nationales. Un résultat positif au VIH sera confirmé en utilisant un deuxième test de piqûre au doigt. Les résultats incongrus seront confirmés par un test sanguin ELISA. Le dépistage de la tuberculose dépendra du statut VIH, comme indiqué dans les critères d'inclusion/exclusion. La justification de l'inclusion de tous les participants séropositifs, quels que soient les symptômes, est décrite dans la section « Contexte » ci-dessus. Les expectorations seront recueillies dans des tentes portatives.

Tous les participants soumis au dépistage auront des détails démographiques, 2 numéros de téléphone portable documentés et testés, et si possible leurs adresses seront cartographiées par GPS. L'équipe d'infirmières de recherche et de CSC visera à dépister entre 15 et 20 membres consentants de la communauté chaque matin. Les participants trouvés infectés par le VIH ou symptomatiques de la tuberculose seront ensuite randomisés vers des outils de diagnostic standard (frottis d'expectoration et culture) ou un ensemble de nouveaux outils de diagnostic (test de bandelette LAM urinaire si infecté par le VIH, MTB/RIF d'expectoration et culture ). Un système de randomisation par SMS sera utilisé. Un formulaire d'enregistrement de cas sera rempli pour tous les participants subissant une randomisation afin de documenter les données démographiques pertinentes, les antécédents médicaux, professionnels et de tabagisme, les symptômes de la tuberculose et les signes vitaux. Chaque patient devra ensuite donner les échantillons suivants au départ :

1) 2 ou 3 échantillons d'expectoration (> 1 ml chacun) : 2 échantillons pour le test GeneXpert® Omni MTB/RIF et la culture MTB (bras 1) OU

1 échantillon pour microscopie de frottis à fluorescence et culture MTB (bras 2).

1 échantillon pour la biobanque 2) 25μl de sang pour le test POC CD4 (uniquement si séropositif) 3) Un échantillon d'urine (15ml) 4) Sang total pour la biobanque (10ml)

Les participants incapables de produire spontanément suffisamment d'expectorations subiront une induction d'expectorations en utilisant le protocole standard et le contrôle des infections. Les participants randomisés dans le bras 1 auront le test GeneXpert® effectué dans la camionnette.

Des radiographies pulmonaires seront effectuées sur les participants suivants :

Tous les participants atteints de tuberculose active confirmés par GeneXpert, frottis ou culture. Tous les participants séropositifs asymptomatiques. Tous les participants avec une microscopie TB négative (VIH négatif ou positif), avec des symptômes de TB persistants lors de la visite de suivi de 2 mois.

Les radiographies prises sur des participants séropositifs asymptomatiques ne seront pas utilisées pour diriger l'orientation vers des centres de santé communautaires et/ou pour conseiller sur un traitement empirique, mais seront examinées après la fin de l'étude pour évaluer le degré de caractéristiques radiologiques de la tuberculose dans un cohorte asymptomatique de participants ambulatoires séropositifs.

Tous les cas de tuberculose nouvellement diagnostiqués avec un test POC MTB / RIF recevront une lettre pour commencer le traitement immédiat de la tuberculose à la clinique DOT la plus proche, et les participants recevant un frottis + culture seront contactés par téléphone ou avec des visites à domicile et recevront une lettre pour commencer le traitement. Les registres des cliniques antituberculeuses seront visités pour tous les participants commençant un traitement antituberculeux afin de déterminer les résultats des patients et de vérifier l'état d'achèvement du traitement.

Les participants dont les tests de diagnostic de la tuberculose sont positifs seront rappelés pour un test d'échantillonnage d'aérosols contre la toux (CASS), en utilisant un système d'échantillonnage préalablement validé. Les participants sont invités à tousser dans le CASS aussi souvent et aussi fort que possible pendant 5 min. Ils sont reposés pendant 5 min avant une deuxième période de toux de 5 min. Le CASS utilise un impacteur avec des plaques de gélose avec des pores de différentes tailles pour capturer les gouttelettes dans la plage respirable. Les plaques sont lues à 1 semaine pour détecter les contaminants, puis à 3 et 6 semaines pour compter les UFC de MTB, qui sont confirmées par la réaction en chaîne par polymérase. Les isolats Culture+ seront biobanqués et l'ADN sera extrait pour le WGS.

Au cours de cette visite CASS (qui aura lieu avant le début du traitement, mais ne retardera pas le début du traitement), les enquêteurs viseront à collecter les échantillons suivants auprès des participants dont les tests de diagnostic de la tuberculose sont positifs :

1) 1 ou 2 échantillons d'expectorations (>1 ml chacun) :

1 échantillon pour la biobanque

1. échantillon supplémentaire pour le frottis (pour les participants randomisés dans le bras GeneXpert). 2) ±35,5 ml (±7 cuillères à café) de sang total pour les éléments suivants : Numération sanguine complète (3 ml) HbA1c (3 ml) Analyse génétique (4 ml) PAXGene (2,5 ml) Isolement et stockage des PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cell) ( 10ml) IGRA (test de libération d'interféron-Gamma) (3ml) Sang total pour biobanking (10ml) 3) Un échantillon de salive (6ml)

Les éléments suivants seront envoyés au Central Bio-repository dans le cadre du consortium RePORT collectés aux moments définis :

Sang total (ARN PAXgene) Sang total (IGRA) Sang total (analyses génétiques) PBMC Plasma Salive (analyses génétiques) Urine Crachat ARN hôte extrait Isolat de Mtb

Les contacts familiaux des participants à culture d'expectoration positive seront contactés et se verront proposer un dépistage par symptômes, radiographie pulmonaire et expectoration induite (2 échantillons d'expectoration pour les tests de diagnostic s'ils sont symptomatiques ou séropositifs, et 1 échantillon pour la biobanque), quel que soit le statut CASS. Cela permettra de quantifier l'infectiosité et de modéliser comment la détection précoce de la tuberculose dans la communauté pourrait potentiellement affecter la dynamique de transmission.

Les échantillons suivants seront également prélevés au départ et seront biobanqués avec les crachats, pour de futures études sur l'infection tuberculeuse latente chez les contacts étroits de participants infectieux : sang (26 ml), urine (15 ml), salive (6 ml).

Le délai de diagnostic et le délai de mise en route du traitement seront enregistrés pour tous les cas de tuberculose nouvellement diagnostiqués et ces participants seront référés pour un traitement antituberculeux à la clinique. Tous les participants négatifs au frottis et/ou au GeneXpert® présentant des symptômes de tuberculose persistants seront examinés par le médecin traitant de la clinique et investigués de manière standardisée.