Xpert Active Case-finding Trial 2: Активное выявление случаев туберкулеза на базе сообщества в Южной Африке (XACT-2)

Задний план:

Туберкулез убивает большинство людей с ВИЧ в Африке. ТБ вышел из-под контроля. Поэтому медицинским работникам нужны радикально разные подходы к борьбе с этим заболеванием. Известно, что интенсивное выявление случаев работает в условиях высокой распространенности ВИЧ. Однако низкая эффективность традиционной диагностики делает эту стратегию дорогостоящей и неприятной для политиков. Если можно будет показать, что пакет новых диагностических технологий значительно упрощает и ускоряет диагностику, а также сокращает время до начала лечения при использовании интенсивного выявления случаев, то это откроет путь для дальнейших исследований и корректировки политики по борьбе с ТБ. Таким образом, работа, если она окажется полезной, может иметь серьезные последствия для политики.

Гипотеза исследования:

Активное выявление случаев заболевания на базе сообщества с использованием пакета диагностических инструментов, включающих новый GeneXpert® Omni, позволит выявить нелеченые высокоинфекционные случаи туберкулеза (с использованием проб аэрозоля при кашле), сократит время до начала лечения подтвержденных случаев туберкулеза и увеличит долю посевов. положительные случаи ТБ, начавшие и завершившие лечение ТБ, по сравнению со скринингом по месту жительства с использованием стандартной стратегии интенсивного выявления случаев (микроскопия мазка).

Дизайн исследования Рандомизированное контролируемое исследование будет использовано для сравнения двух диагностических пакетов.

В первые несколько месяцев исследования из-за задержек с приобретением новейшей фиксированной версии Xpert Omni исследователи будут использовать мобильный модульный инструмент GeneXpert® 2 (а не GeneXpert® Omni) в группе вмешательства.

Исследовательский персонал пройдет отдельное обучение на платформе GeneXpert Omni перед внедрением в основное исследование. Чтобы обеспечить беспрепятственное продолжение и свести к минимуму предвзятость, исследователи проведут оценку пользователей и опросник осуществимости, а также оценку, как это было сделано ранее в Xpert RCT.

Значение исследования

Около 6000 человек будут обследованы, чтобы зарегистрировать 600 участников с подозрением на туберкулез. Исследователи рассчитывают показать, что использование мобильной клиники GeneXpert® Omni POC с бригадой медицинских работников из 2–3 человек в недорогом панельном фургоне существенно сократит время до начала лечения, а также долю лиц, начинающих и завершающих лечение ТБ. В настоящее время 50% заболевших туберкулезом остаются невыявленными в сообществе, и эти случаи являются индикаторами передачи, которые способствуют развитию эпидемии. GeneXpert® Omni представляет собой простой и удобный подход к интенсивному выявлению случаев заболевания по сравнению с обычным аппаратом GeneXpert®. Собранные здесь данные также будут использоваться для моделирования вероятного воздействия этого вмешательства и его экономической эффективности. Эти данные имеют существенное значение для активного выявления случаев и стратегии общественного здравоохранения в странах, эндемичных по ТБ и ВИЧ.

Наши предварительные исследования показали, что треть диагностированных внебольничных индексных случаев являются положительными по мазку. Исследователи ожидают, что примерно 25% участников CASS-позитивны и, следовательно, очень заразны. Следователи также допросят контакты этих фигурантов дела. Уникально то, что исследователи смогут количественно определить продолжительность И степень заразности индексных случаев в сообществе. Таким образом, исследователи смогут позже смоделировать влияние нашего вмешательства на бремя болезни.

Насколько известно исследователям, характеристики мокроты у индексных случаев, приводящих к передаче вируса в обществе, никогда не были всесторонне охарактеризованы. WGS следующего поколения будет использоваться для сравнения изолятов M.tb, полученных из клинических когорт пассивного выявления случаев, которые уже были завершены в тех же районах. У исследователей есть необходимые возможности для выполнения WGS и RNAseq, как указано в наших предварительных данных. Окрашивание Нильским красным уже было выполнено примерно на 400 образцах мокроты туберкулеза. Вполне вероятно, что исследователи выявят специфические молекулярные биомаркеры, которые в сочетании с кавитацией и ВИЧ-статусом позволят предсказать случаи, которые с большей вероятностью будут передавать заболевание. Это позволит получить предварительные данные для более крупного исследования, которое будет направлено на получение биоклинической оценки для выявления случаев с высоким индексом риска передачи. Исследователи также определят уровни гетерорезистентности и изменчивости штаммов в изолятах от участников CASS +. Это даст представление об изменчивости штамма, эволюции и динамике передачи в сообществе.

Консорциум REPORT Исследователям также было предложено внести данные и образцы в консорциум REPORT (Региональное проспективное обсервационное исследование туберкулеза), целью которого является создание многонационального банка с основной целью предоставления образцов и данных исследователям биомаркеров консорциума REPORT и их сотрудники в течение следующего десятилетия для достижения лучшего понимания прогноза заболевания ТБ; и патогенез прогрессирования от воздействия туберкулеза на болезнь.

Методы Места исследования и население Исследование будет проводиться в Кейптауне в развивающихся сообществах с высоким бременем ВИЧ-инфекции (15-40%) и в ассоциированных с ними противотуберкулезных клиниках первичной медико-санитарной помощи. Это исследование будет проводиться в коллективных условиях.

Процедура исследования Каждый день в течение недели медсестра-исследователь вместе с местным работником здравоохранения (CHC) будут выезжать в выбранное место для проведения скрининга по месту жительства. Транспортное средство будет оборудовано переносным тентом, обеспечивающим укрытие, складными столами, устройством для тестирования латерального потока на ВИЧ, устройством для оценки количества клеток POC CD4 (PIMA), небольшой портативной складной кабиной для уединения во время сбора мокроты, а также средствами для безопасного размещения и эксплуатации прибора. Аппарат GeneXpert® Omni.

Еженедельное место проведения скрининга на уровне сообщества будет обозначено таким образом, чтобы все сообщество было адекватно охвачено в течение периода исследования, но было сгруппировано вокруг мест скопления людей. Членам сообщества будет предложено участвовать, используя громкоговоритель и транспортное средство, а также рекламу на уровне сообщества.

Все участники будут проконсультированы и протестированы на ВИЧ с использованием набора для экспресс-диагностики в соответствии с национальными рекомендациями. Положительный результат на ВИЧ будет подтвержден с помощью второго теста из пальца. Несоответствующие результаты будут подтверждены анализом крови ELISA. Скрининг на ТБ будет зависеть от ВИЧ-статуса, как указано в критериях включения/исключения. Обоснование включения всех ВИЧ-позитивных участников, независимо от симптомов, изложено в разделе «Общие сведения» выше. Мокрота будет собираться в переносных палатках.

Все участники, проходящие скрининг, будут иметь демографические данные, 2 задокументированных и проверенных номера мобильных телефонов, и, если возможно, их адреса будут нанесены на карту GPS. Команда медсестры-исследователя и CHC будет стремиться каждое утро проверять от 15 до 20 членов сообщества, давших согласие. Участники, у которых будет выявлен ВИЧ-инфицированный или с симптомами туберкулеза, затем будут рандомизированы для получения либо стандартных диагностических инструментов (мазок мокроты и посев), либо набора новых диагностических инструментов (тест-полоска мочи LAM, если они инфицированы ВИЧ, MTB/RIF мокроты и посев). ). Будет использоваться система рандомизации SMS. Для всех участников, проходящих рандомизацию, будет заполнена регистрационная форма для документирования соответствующих демографических данных, прошлого медицинского, профессионального и курительного анамнеза, симптомов туберкулеза и основных показателей жизнедеятельности. Затем каждый пациент должен будет сдать следующие образцы на исходном уровне:

1) 2 или 3 образца мокроты (>1 мл каждый): 2 образца для анализа GeneXpert® Omni MTB/RIF и посева MTB (группа 1) ИЛИ

1 образец для микроскопии флуоресцентного мазка и культуры MTB (рука 2).

1 образец для биобанкинга 2) 25 мкл крови для тестирования POC CD4 (только если ВИЧ положительный) 3) Образец мочи (15 мл) 4) Цельная кровь для биобанка (10 мл)

Участники, которые не могут спонтанно произвести достаточное количество мокроты, будут подвергнуты индукции мокроты с использованием стандартного протокола и инфекционного контроля. Участникам, рандомизированным в группу 1, будет проведен анализ GeneXpert® в фургоне.

Рентген грудной клетки будет выполнен следующим участникам:

Все участники с активным ТБ подтверждены с помощью GeneXpert, мазка или культуры. Все бессимптомные ВИЧ-положительные участники. Все участники с отрицательными результатами микроскопии ТБ (ВИЧ-отрицательными или положительными), с сохраняющимися симптомами ТБ при последующем посещении через 2 месяца.

Рентгеновские снимки, сделанные у бессимптомных ВИЧ-позитивных участников, не будут использоваться для направления в центры здравоохранения по месту жительства и/или для консультирования по поводу эмпирического лечения, но будут пересмотрены после завершения исследования для оценки степени рентгенологических признаков ТБ в бессимптомная когорта амбулаторных ВИЧ-позитивных участников.

Всем вновь диагностированным случаям ТБ с POC-тестированием MTB/RIF будет выдано письмо для начала немедленного лечения ТБ в ближайшей клинике DOT, а с участниками, получающими мазок + посев, свяжутся по телефону или с посещением на дому и получат письмо для начала лечения. Регистрационные журналы противотуберкулезных клиник будут посещаться для всех участников, начинающих противотуберкулезное лечение, для определения результатов лечения пациентов и подтверждения статуса завершения лечения.

Участники с положительными диагностическими тестами на туберкулез будут отозваны для тестирования образцов аэрозоля от кашля (CASS) с использованием ранее утвержденной системы отбора проб. Участников просят кашлять в CASS как можно чаще и сильнее в течение 5 минут. Они отдыхают в течение 5 минут перед вторым 5-минутным периодом кашля. В CASS используется импактор с агаровыми пластинами с порами разного размера для улавливания капель во вдыхаемом диапазоне. Планшеты считывают через 1 неделю для обнаружения контаминантов, а затем через 3 и 6 недель для подсчета КОЕ MTB, что подтверждается полимеразной цепной реакцией. Изоляты Culture+ будут помещены в биобанки, а ДНК будет извлечена для WGS.

Во время этого визита CASS (который состоится до начала лечения, но не задержит начало лечения) исследователи будут стремиться собрать следующие образцы у участников с положительными диагностическими тестами на ТБ:

1) 1 или 2 образца мокроты (>1 мл каждый):

1 образец для биобанкинга

1. дополнительный образец для мазка (для участников, рандомизированных в группу GeneXpert). 2) ±35,5 мл (±7 чайных ложек) цельной крови для следующего: общий анализ крови (3 мл) HbA1c (3 мл) генетический анализ (4 мл) PAXGene (2,5 мл) выделение и хранение РВМС (мононуклеарных клеток периферической крови) ( 10 мл) IGRA (анализ высвобождения гамма-интерферона) (3 мл) Цельная кровь для биобанкинга (10 мл) 3) Образец слюны (6 мл)

Следующее будет отправлено в Центральный биорепозиторий в рамках консорциума REPORT, собранного в определенные моменты времени:

Цельная кровь (PAXgene RNA) Цельная кровь (IGRA) Цельная кровь (генетический анализ) PBMC Плазма Слюна (генетический анализ) Моча Мокрота Экстрагированная РНК хозяина Изолят Mtb

С домашними контактами участников с положительным посевом мокроты свяжутся и предложат скрининг по симптомам, рентгенографию грудной клетки и индуцированную мокроту (2 образца мокроты для диагностического тестирования, если есть симптомы или ВИЧ-положительный, и 1 образец для биобанкирования), независимо от статуса CASS. Это позволит провести количественную оценку инфекционности и позволит смоделировать, как раннее выявление ТБ в сообществе потенциально может повлиять на динамику передачи.

Следующие образцы также будут собраны на исходном уровне и будут сохранены в биобанке вместе с мокротой для будущих исследований латентной туберкулезной инфекции при тесных контактах с инфицированными участниками: кровь (26 мл), моча (15 мл), слюна (6 мл).

Время до постановки диагноза и время до начала лечения будет регистрироваться для всех вновь диагностированных случаев ТБ, и эти участники будут направлены на противотуберкулезное лечение в клинику. Все участники с отрицательным результатом мазка и/или GeneXpert® с текущими симптомами туберкулеза будут осмотрены лечащим врачом клиники и подвергнуты стандартному обследованию.