Xpert Active Case-finding Trial 2: 남아프리카의 결핵에 대한 지역사회 기반의 능동적 사례 찾기 (XACT-2)

배경:

결핵은 아프리카에서 HIV에 걸린 대부분의 사람들을 죽입니다. 결핵은 통제 불능입니다. 따라서 의료 전문가는 질병을 다루기 위해 근본적으로 다른 접근 방식이 필요합니다. 강화된 사례 찾기는 HIV 유병률이 높은 환경에서 작동하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 기존 진단의 열악한 성능으로 인해 전략이 비용이 많이 들고 정책 입안자들이 달가워하지 않습니다. 새로운 진단 기술 패키지가 강화된 사례 발견을 사용할 때 진단의 용이성과 속도, 치료 시작까지의 시간을 크게 향상시킨다는 것을 보여줄 수 있다면, 이는 결핵을 해결하기 위한 추가 연구 및 정책 조정을 위한 길을 안내할 것입니다. 따라서 작업이 유용하다고 판단되면 중요한 정책적 함의를 가질 수 있습니다.

연구 가설:

새로운 GeneXpert® Omni를 통합한 진단 도구 패키지를 사용하는 적극적인 지역사회 기반 사례 발견은 치료되지 않은 전염성이 높은 결핵 사례(기침 에어로졸 샘플링 사용)를 감지하고 확인된 TB 사례의 치료 시작 시간을 단축하고 배양 비율을 증가시킬 것입니다. 표준 집중 사례 발견 전략(도말 현미경 검사법)을 사용하는 지역사회 기반 스크리닝과 비교하여 TB 치료를 시작하고 완료하는 양성 TB 사례.

연구 설계 두 가지 진단 패키지를 비교하기 위해 무작위 통제 시험이 사용됩니다.

연구 초기 몇 달 동안은 Xpert Omni의 최신 고정 버전을 조달하는 데 지연이 있었기 때문에 연구자들은 개입 부문에서 모바일 GeneXpert® 2 모듈 기기(GeneXpert® Omni가 아님)를 사용하게 됩니다.

연구 직원은 본 연구에서 구현하기 전에 GeneXpert Omni 플랫폼에 대한 별도의 교육을 받게 됩니다. 원활한 지속을 보장하고 편향을 최소화하기 위해 조사관은 이전에 Xpert RCT에서 수행한 것처럼 사용자 평가 및 타당성 질문과 평가를 수행합니다.

연구의 중요성

결핵이 의심되는 600명의 참가자를 등록하기 위해 ~6000명이 선별 검사를 받을 것입니다. 조사관은 저렴한 패널 밴에 2~3인 의료 종사자로 구성된 GeneXpert® Omni POC 모바일 클리닉을 사용하면 치료 시작 시간과 결핵 치료를 시작하고 완료하는 개인의 비율을 크게 줄일 수 있을 것으로 기대합니다. 현재 TB 사례량의 50%는 지역 사회에서 진단되지 않은 상태로 남아 있으며 이러한 사례는 전염병을 일으키는 전송 센티넬입니다. GeneXpert® Omni는 기존 GeneXpert® 기계에 비해 집중 사례 찾기에 대한 간단하고 사용자 친화적인 접근 방식입니다. 여기에 축적된 데이터는 이 개입과 그 비용 효율성의 가능한 영향을 모델링하는 데에도 사용됩니다. 이러한 데이터는 결핵 및 HIV 발병 국가의 적극적인 사례 발견 및 공중 보건 전략에 상당한 영향을 미칩니다.

우리의 예비 연구에 따르면 지역 사회에서 진단된 지표 사례의 1/3이 도말 양성 반응을 보였습니다. 조사관은 참가자의 약 25%가 CASS 양성이므로 전염성이 강할 것으로 예상합니다. 조사관은 또한 이러한 지표 사례의 연락처를 심문합니다. 독특하게 조사관은 지역 사회에서 지표 사례의 기간과 감염 정도를 정량화할 수 있습니다. 따라서 조사관은 나중에 질병 부담에 대한 개입의 영향을 모델링할 수 있습니다.

조사관이 아는 한, 지역 사회에서 전염을 유발하는 지표 사례의 가래 특성은 포괄적으로 특성화되지 않았습니다. 차세대 WGS는 동일한 지역에서 이미 완료된 임상 코호트를 찾는 수동 사례에서 얻은 M.tb 분리주를 비교하는 데 사용될 것입니다. 조사관은 예비 데이터에 요약된 대로 WGS 및 RNAseq를 수행하는 데 필요한 기능을 갖추고 있습니다. 나일 레드 염색은 이미 약 400TB의 객담 샘플에 대해 수행되었습니다. 연구자들은 캐비테이션 및 HIV 상태와 함께 질병을 전염시킬 가능성이 더 높은 사례를 예측할 특정 분자 바이오마커를 식별할 가능성이 있습니다. 이것은 높은 전염 위험 지수 사례를 식별하기 위해 생물 임상 점수를 생성하는 것을 목표로 하는 더 큰 연구를 위한 예비 데이터를 생성할 것입니다. 조사관은 또한 CASS + 참여자로부터 분리된 균주의 이종 저항성 및 변형 가변성의 수준을 결정할 것입니다. 이를 통해 커뮤니티의 변형 변동성, 진화 및 전송 역학에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.

The RePORT 컨소시엄 연구자들은 또한 RePORT 컨소시엄(결핵에 대한 지역 전향적 관찰 연구)에 데이터와 표본을 제공하도록 초대받았습니다. 이 컨소시엄은 표본과 데이터를 RePORT 컨소시엄 바이오마커 연구원과 그들의 TB 질병의 예후에 대한 더 나은 이해를 달성하기 위해 향후 10년 동안 협력자; 및 질병에 대한 결핵 노출로부터의 진행의 병인.

방법 연구 장소 및 인구 이 연구는 HIV 유병률이 높은(15-40%) 고부담 개발 커뮤니티 내 케이프 타운과 관련 일차 진료 결핵 클리닉에서 수행될 것입니다. 이 연구는 회중 환경에서 수행됩니다.

연구 절차 일주일 동안 매일 연구 간호사가 지역 사회 의료 종사자(CHC)와 함께 선택한 장소로 이동하여 지역 사회 기반 선별 검사를 수행합니다. 차량에는 쉼터를 제공하는 휴대용 천막, 접이식 테이블, HIV 측면 흐름 테스트 기능, POC CD4 카운트 추정기(PIMA), 객담 수집 중 개인 정보 보호를 위한 작은 휴대용 접이식 큐비클, 안전한 보관 및 운영을 위한 시설이 장착됩니다. GeneXpert® Omni 기계.

지역사회 기반 검사를 위한 주간 위치는 연구 기간 동안 전체 지역사회가 적절하게 다루어지지만 지역사회 회중 환경 주변에 모이도록 지도에 표시됩니다. 커뮤니티 구성원은 확성기와 차량 및 커뮤니티 기반 광고를 사용하여 참여하도록 권장됩니다.

모든 참가자는 국가 지침에 따라 신속 진단 키트를 사용하여 상담 및 HIV 검사를 받게 됩니다. 양성 HIV 결과는 두 번째 손가락 찌르기 테스트를 사용하여 확인됩니다. 부적절한 결과는 ELISA 혈액 검사로 확인됩니다. TB 스크리닝은 포함/제외 기준에 설명된 대로 HIV 상태에 따라 달라집니다. 증상에 관계없이 모든 HIV 양성 참가자를 포함하는 근거는 위의 "배경"에 설명되어 있습니다. 객담은 휴대용 텐트에서 수집됩니다.

검사를 받는 모든 참가자는 인구 통계학적 세부 정보, 문서화 및 테스트된 2개의 휴대폰 번호를 갖게 되며 가능한 경우 주소가 GPS에 매핑됩니다. 연구 간호사와 CHC 팀은 매일 아침 동의한 커뮤니티 구성원 15-20명을 선별하는 것을 목표로 합니다. HIV에 감염되었거나 결핵 증상이 있는 것으로 밝혀진 참가자는 무작위로 표준 진단 도구(가래 도말 및 배양) 또는 새로운 진단 도구 패키지(HIV에 감염된 경우 소변 LAM 스트립 테스트, 가래 MTB/RIF 및 배양)를 받게 됩니다. ). SMS 무작위화 시스템이 사용됩니다. 관련 인구 통계, 과거 의료, 직업 및 흡연 이력, 결핵 증상 및 활력 징후를 문서화하기 위해 무작위 배정을 받는 모든 참가자에 대한 사례 기록 양식이 작성됩니다. 그런 다음 각 환자는 기준선에서 다음 샘플을 제공해야 합니다.

1) 객담 샘플 2개 또는 3개(각각 >1ml): GeneXpert® Omni MTB/RIF 분석 및 MTB 배양용 샘플 2개(1군) 또는

형광 스미어 현미경 및 MTB 배양용 샘플 1개(암 2).

바이오뱅킹용 샘플 1개 2) POC CD4 테스트용 혈액 25μl(HIV 양성인 경우에만) 3) 소변 샘플(15ml) 4) 바이오뱅킹용 전혈(10ml)

자발적으로 충분한 가래를 생성할 수 없는 참가자는 표준 프로토콜 및 감염 관리를 사용하여 가래 유도를 받게 됩니다. 1군에 무작위 배정된 참가자는 밴에서 GeneXpert® 분석을 수행하게 됩니다.

흉부 엑스레이는 다음 참가자에게 수행됩니다.

활동성 결핵이 있는 모든 참가자는 GeneXpert, Smear 또는 배양에서 확인되었습니다. 모든 무증상 HIV 양성 참가자. 2개월 후속 방문에서 진행 중인 결핵 증상이 있는 음성 결핵 현미경 검사(HIV 음성 또는 양성)를 가진 모든 참가자.

무증상 HIV 양성 참가자에 대해 촬영한 X-레이는 지역사회 보건소로의 의뢰를 유도하거나 경험적 치료에 대한 조언을 제공하는 데 사용되지 않지만, 연구가 종료된 후 검토되어 결핵의 방사선학적 특징의 정도를 평가합니다. 보행이 가능한 HIV 양성 참가자의 무증상 코호트.

POC MTB/RIF 테스트를 통해 새로 진단된 모든 TB 사례는 가장 가까운 DOTs 클리닉에서 즉시 TB 치료를 시작하라는 서신을 제공하고 도말 + 배양을 받는 참가자는 전화로 연락하거나 가정 방문을 통해 치료를 시작하라는 서신을 받게 됩니다. 환자 결과를 결정하고 치료 완료 상태를 확인하기 위해 항결핵 치료를 시작하는 모든 참가자를 위해 결핵 클리닉 등록부를 방문합니다.

결핵에 대해 양성 진단을 받은 참가자는 이전에 검증된 샘플링 시스템을 사용하여 기침 에어로졸 샘플 테스트(CASS)를 위해 소환됩니다. 참가자는 5분 동안 가능한 한 자주 그리고 강하게 CASS로 기침하도록 지시받습니다. 두 번째 5분간의 기침 전에 5분간 휴식을 취합니다. CASS는 다양한 크기의 기공이 있는 한천 플레이트가 있는 임팩터를 사용하여 호흡 가능한 범위의 액적을 포착합니다. 오염물질 검출을 위해 1주째에 플레이트를 판독하고, 3주 및 6주째에 MTB의 CFU를 계수하여 중합효소 연쇄 반응으로 확인합니다. Culture+ 분리주를 바이오뱅크에 저장하고 WGS를 위해 DNA를 추출합니다.

이 CASS 방문(치료 시작 전에 이루어지지만 치료 시작을 지연시키지 않음) 동안 조사관은 TB에 대해 양성 진단 검사를 받은 참가자로부터 다음 샘플을 수집하는 것을 목표로 합니다.

1) 객담 샘플 1개 또는 2개(각각 >1ml):

바이오뱅킹용 샘플 1개

1. 스미어를 위한 추가 샘플(참가자가 GeneXpert 팔에 무작위 배정됨). 2) 다음에 대한 전혈 ±35,5ml(±7티스푼): 전혈구수(3ml) HbA1c(3ml) 유전자 분석(4ml) PAXGene(2,5ml) PBMC(말초혈액단핵세포) 분리 및 보관( 10ml) IGRA(interferon-Gamma release assay)(3ml) 바이오뱅킹용 전혈(10ml) 3) 타액 시료(6ml)

다음은 정의된 시점에 수집된 보고서 컨소시엄의 일부로 Central Bio-repository로 전송됩니다.

전혈(PAXgene RNA) 전혈(IGRA) 전혈(유전 분석) PBMC 혈장 타액(유전 분석) 소변 객담 추출된 숙주 RNA Mtb 분리물

가래 배양 양성 참가자의 가족 연락처는 CASS 상태에 관계없이 연락을 취하고 증상, 흉부 X-레이 및 유도 가래(증상이 있거나 HIV 양성인 경우 진단 테스트를 위한 2개의 가래 샘플 및 바이오뱅킹을 위한 1개의 샘플)에 의한 선별 검사를 제공합니다. 이것은 감염성의 정량화를 가능하게 하고 지역사회에서 결핵의 조기 발견이 전송 역학에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 방법을 모델링할 수 있게 합니다.

다음 샘플도 베이스라인에서 수집되고 전염성 참가자의 밀접 접촉에서 잠복성 결핵 감염에 대한 향후 연구를 위해 가래와 함께 바이오뱅크에 보관됩니다: 혈액(26ml), 소변(15ml), 타액(6ml).

새로 진단된 모든 결핵 사례에 대해 진단 시간 및 치료 시작 시간이 기록되고 이러한 참가자는 클리닉에서 항결핵 치료를 위해 추천됩니다. 진행 중인 TB 증상이 있는 모든 스미어 및/또는 GeneXpert® 음성 참가자는 주치의가 검토하고 표준화된 방식으로 조사합니다.