Xpert Active Case-finding Trial 2: Fellesskapsbasert Active Case-finding for tuberkulose i Sør-Afrika (XACT-2)

Bakgrunn:

TB dreper de fleste med hiv i Afrika. TB er ute av kontroll. Helsepersonell trenger derfor radikalt ulike tilnærminger for å håndtere sykdommen. Det er kjent at intensivert saksøking fungerer i miljøer med høy HIV-prevalens. Den dårlige ytelsen til konvensjonell diagnostikk gjør imidlertid strategien kostbar og ubehagelig for beslutningstakere. Hvis det kan vises at en pakke med nye diagnostiske teknologier i betydelig grad forbedrer enkelhet og hastighet på diagnose, og tid til behandlingsstart ved bruk av intensivert saksoppdagelse, vil dette vise vei for ytterligere studier og policyjusteringer for å takle tuberkulose. Derfor kan arbeidet, hvis det blir funnet å være nyttig, få store politiske implikasjoner.

Studiehypotese:

Aktiv lokalsamfunnsbasert undersøkelse ved bruk av en pakke med diagnostiske verktøy som inkluderer den nye GeneXpert® Omni vil oppdage ubehandlede svært smittsomme tuberkulosetilfeller (ved bruk av hosteaerosolprøver) og vil redusere tiden til behandlingsstart av bekreftede TB-tilfeller og vil øke andelen kultur- positive TB-tilfeller som starter og fullfører TB-behandling, sammenlignet med fellesskapsbasert screening ved bruk av en standard strategi for å finne intensive tilfeller (utstryksmikroskopi).

Studiedesign En randomisert kontrollert studie vil bli brukt for å sammenligne de to diagnostiske pakkene.

I løpet av de første månedene av studien, på grunn av forsinkelser i å anskaffe den nyeste låste versjonen av Xpert Omni, vil etterforskerne bruke et mobilt GeneXpert® 2-modulinstrument (og ikke GeneXpert® Omni) i intervensjonsarmen.

Studiepersonalet vil gjennomgå egen opplæring på GeneXpert Omni-plattformen før implementering i hovedstudien. For å sikre sømløs fortsettelse og minimere skjevheter vil etterforskere gjennomføre et brukervurderings- og mulighetsspørreskjema og vurdering som tidligere gjort i Xpert RCT.

Studiens betydning

~6000 personer vil bli screenet for å registrere 600 deltakere med mistenkt tuberkulose. Etterforskere forventer å vise at bruk av GeneXpert® Omni POC mobile klinikk med 2 til 3-personers team av helsepersonell i en rimelig varebil vil redusere tiden til behandlingsstart betraktelig og andelen individer som starter og fullfører tuberkulosebehandling. For tiden forblir 50 % av TB-tilfellene udiagnostisert i samfunnet, og disse tilfellene er overføringsvakter som driver epidemien. GeneXpert® Omni vil være en enkel og brukervennlig tilnærming til intensiv saksøking sammenlignet med en konvensjonell GeneXpert®-maskin. Dataene akkumulert her vil også bli brukt til å modellere den sannsynlige effekten av denne intervensjonen og dens kostnadseffektivitet. Disse dataene har betydelige implikasjoner for aktiv saksoppdagelse og folkehelsestrategi i TB- og HIV-endemiske land.

Våre foreløpige studier har indikert at en tredjedel av fellesskapsdiagnostiserte indekstilfeller er utstryk-positive. Etterforskere forventer at omtrent 25 % av deltakerne er CASS-positive og derfor svært smittsomme. Etterforskere vil også avhøre kontaktene til disse indekssakene. Unikt vil etterforskere være i stand til å kvantifisere varigheten OG omfanget av smittsomhet av indekstilfeller i samfunnet. Dermed vil etterforskere senere kunne modellere effekten av vår intervensjon på sykdomsbyrden.

Så vidt etterforskerne kjenner til, har sputumkarakteristikkene til indekssaker som driver overføring i samfunnet aldri vært omfattende karakterisert. Neste generasjons WGS vil bli brukt til å sammenligne M.tb-isolatene oppnådd fra passive kasusfinnende kliniske kohorter som allerede er fullført fra de samme områdene. Etterforskerne har den nødvendige evnen til å utføre WGS og RNAseq som beskrevet i våre foreløpige data. Nilrødfarging er allerede utført på ca. 400 TB sputumprøver. Det er sannsynlig at etterforskerne vil identifisere spesifikke molekylære biomarkører som, i forbindelse med kavitasjon og HIV-status, vil forutsi tilfeller som er mer sannsynlig å overføre sykdom. Dette vil generere foreløpige data for en større studie som tar sikte på å generere en bio-klinisk poengsum for å identifisere tilfeller med høy overføringsrisikoindeks. Etterforskerne vil også bestemme nivåer av hetero-motstand og belastningsvariabilitet i isolater fra CASS+-deltakere. Dette vil gi innsikt i belastningsvariabilitet, evolusjon og overføringsdynamikk i samfunnet.

REPORT-konsortiet Etterforskerne har også blitt invitert til å bidra med data og prøver til REPORT-konsortiet (Regional Prospective Observational Research for Tuberculosis), som har som mål å opprette en multinasjonal bank med hovedmålet å gi prøver og data til REPORT-konsortiers biomarkørforskere og deres samarbeidspartnere i løpet av det neste tiåret for å oppnå en bedre forståelse av prognosen for TB-sykdom; og patogenesen av progresjon fra tuberkuloseeksponering for sykdom.

Metodestudiesteder og befolkning Studien vil bli utført i Cape Town i samfunn med høy byrdeutvikling med høy HIV-prevalens (15-40 %) og ved deres tilhørende TB-klinikker i primærhelsetjenesten. Denne studien vil bli utført i forsamlingsmiljøer.

Studieprosedyre Hver dag i løpet av uken vil en forskningssykepleier sammen med en lokal helsearbeider (CHC) reise til det valgte stedet for å utføre samfunnsbasert screening. Kjøretøyet vil være utstyrt med bærbar markise som gir ly, sammenleggbare bord, HIV lateral flow testing, POC CD4 count estimator (PIMA), et lite bærbart sammenleggbart avlukke for privatliv under oppsamling av sputum, og fasiliteter for sikkert å huse og betjene GeneXpert® Omni-maskin.

Den ukentlige plasseringen for den fellesskapsbaserte screeningen vil bli kartlagt slik at hele samfunnet er tilstrekkelig dekket i løpet av studieperioden, men vil bli gruppert rundt fellesskapssammenkomster. Medlemmer i fellesskapet vil bli oppfordret til å delta ved hjelp av en høyttaler og kjøretøy og lokalsamfunnsbasert reklame.

Alle deltakere vil bli veiledet og testet for HIV ved hjelp av et hurtigdiagnosesett i henhold til de nasjonale retningslinjene. Et positivt HIV-resultat vil bli bekreftet ved å bruke en andre fingerstikk-test. Inkongruente resultater vil bli bekreftet av en ELISA-blodprøve. TB-screening vil avhenge av HIV-status som skissert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene. Begrunnelsen for å inkludere alle HIV-positive deltakere uavhengig av symptomer er skissert i "Bakgrunn" ovenfor. Sputum vil bli samlet i bærbare telt.

Alle deltakere som gjennomgår screening vil få demografiske detaljer, 2 mobilnumre dokumentert og testet, og hvis mulig adressene deres vil bli GPS-kartlagt. Teamet av forskningssykepleier og CHC vil ta sikte på å screene mellom 15-20 samtykkende fellesskapsmedlemmer hver morgen. Deltakere som er funnet å være enten HIV-infiserte eller symptomatiske for tuberkulose vil deretter gjennomgå randomisering til enten standard diagnostiske verktøy (sputumutstryk og kultur) eller en pakke med nye diagnostiske verktøy (urin LAM stripetesting hvis HIV-infisert, sputum MTB/RIF og kultur) ). Et SMS randomiseringssystem vil bli brukt. Et saksjournalskjema vil fylles ut for alle deltakere som gjennomgår randomisering for å dokumentere relevant demografi, tidligere medisinsk, yrkesmessig og røykehistorie, TB-symptomer og vitale tegn. Hver pasient vil da bli pålagt å gi følgende prøver ved baseline:

1) 2 eller 3 sputumprøver (>1 ml hver): 2 prøver for GeneXpert® Omni MTB/RIF-analyse og MTB-kultur (arm 1) ELLER

1 prøve for fluorescenssmearmikroskopi og MTB-kultur (arm 2).

1 prøve for biobanking 2) 25μl blod for POC CD4-testing (kun hvis HIV-positiv) 3) En urinprøve (15ml) 4) Fullblod for biobanking (10ml)

Deltakere som ikke spontant kan produsere tilstrekkelig sputum vil gjennomgå sputuminduksjon ved bruk av standardprotokollen og infeksjonskontroll. Deltakere randomisert til arm 1 vil få utført GeneXpert®-analysen i varebilen.

Røntgen thorax vil bli utført av følgende deltakere:

Alle deltakere med aktiv tuberkulose bekreftet på GeneXpert, Smear eller kultur. Alle asymptomatiske HIV-positive deltakere. Alle deltakere med negativ TB-mikroskopi (HIV-negativ eller positiv), med pågående TB-symptomer ved 2-måneders oppfølgingsbesøk.

Røntgenbilder tatt av asymptomatiske HIV-positive deltakere vil ikke bli brukt til å drive henvisning til kommunale helsestasjoner og/eller gi råd om empirisk behandling, men vil bli gjennomgått etter at studien er avsluttet for å vurdere graden av radiologiske trekk ved TB i en asymptomatisk kohort av ambulante HIV-positive deltakere.

Alle nydiagnostiserte TB-tilfeller med POC MTB/RIF-testing vil gi et brev om å starte umiddelbar TB-behandling ved nærmeste DOTs klinikk, og deltakere som mottar smear + kultur vil bli kontaktet telefonisk eller med hjemmebesøk og gitt et brev for å starte behandlingen. TB-klinikkregistrene vil bli besøkt for alle deltakere som starter anti-TB-behandling for å bestemme pasientresultater og fastslå behandlingsfullføringsstatus.

Deltakere med positive diagnostiske tester for tuberkulose vil bli tilbakekalt for hosteaerosolprøvetesting (CASS), ved bruk av et prøvetakingssystem som tidligere er validert. Deltakerne blir bedt om å hoste inn i CASS så ofte og så sterkt de kan i 5 min. De hviler i 5 minutter før en andre 5-minutters periode med hoste. CASS bruker en impactor med agarplater med porer i forskjellige størrelser for å fange opp dråper i respirasjonsområdet. Platene avleses etter 1 uke for å oppdage forurensninger, og deretter etter 3 og 6 uker for å telle CFU av MTB, som bekreftes ved polymerasekjedereaksjon. Culture+ isolater vil bli biobanket og DNA vil bli ekstrahert for WGS.

Under dette CASS-besøket (som vil finne sted før behandlingsstart, men som ikke vil forsinke behandlingsstart), vil etterforskerne ta sikte på å samle inn følgende prøver fra deltakere med positive diagnostiske tester for TB:

1) 1 eller 2 sputumprøver (>1 ml hver):

1 prøve for biobanking

1. tilleggsprøve for utstryk (for deltakere randomisert til GeneXpert-armen). 2) ±35,5ml (±7 teskjeer) fullblod for følgende: Full blodtelling (3ml) HbA1c (3ml) Genetisk analyse (4ml) PAXGene (2,5ml) PBMC (perifert blod mononukleær celle) isolering og lagring ( 10ml) IGRA (interferon-Gamma-frigjøringsanalyse) (3ml) Fullblod for biobanking (10ml) 3) En spyttprøve (6ml)

Følgende vil bli sendt til det sentrale biodepotet som en del av RAPPORT-konsortiet samlet inn på de definerte tidspunktene:

Fullblod (PAXgene RNA) Fullblod (IGRA) Fullblod (genetiske analyser) PBMC Plasma Spytt (genetiske analyser) Urin Sputum Ekstrahert vert RNA Mtb isolat

Husholdningskontakter til sputumkultur-positive deltakere vil bli kontaktet og tilbudt screening ved symptomer, røntgen thorax og indusert sputum (2 sputumprøver for diagnostisk testing dersom symptomatisk eller HIV-positiv, og 1 prøve for biobanking), uavhengig av CASS-status. Dette vil muliggjøre kvantifisering av smitteevne og muliggjøre modellering av hvordan tidlig påvisning av TB i samfunnet potensielt kan påvirke overføringsdynamikken.

Følgende prøver vil også bli samlet ved baseline, og vil bli biobanket med sputum, for fremtidige studier av latent TB-infeksjon i nærkontakt med smittsomme deltakere: Blod (26ml), Urin (15ml), Spytt (6ml).

Tid til diagnose og tid til behandlingsstart vil bli registrert for alle nydiagnostiserte TB-tilfeller og disse deltakerne vil bli henvist til anti-TB-behandling ved klinikken. Alle utstryk og/eller GeneXpert® negative deltakere med pågående TB-symptomer vil bli gjennomgått av den behandlende klinikken og undersøkt på en standardisert måte.