Xpert Active Case-finding Trial 2: Közösségi alapú aktív esetkeresés a tuberkulózisra Dél-Afrikában (XACT-2)

Háttér:

A tuberkulózis megöli a legtöbb HIV-fertőzött embert Afrikában. A TB kikerült az ellenőrzés alól. Az egészségügyi szakembereknek ezért gyökeresen eltérő megközelítésekre van szükségük a betegség kezeléséhez. Ismeretes, hogy az intenzívebb esetek feltárása magas HIV-prevalenciájú környezetben működik. A hagyományos diagnosztika gyenge teljesítménye azonban költségessé és élvezhetetlenné teszi a stratégiát a döntéshozók számára. Ha kimutatható, hogy az új diagnosztikai technológiák csomagja jelentősen javítja a diagnózis egyszerűségét és gyorsaságát, valamint a kezelés megkezdéséig eltelt időt, ha intenzívebb esetfelderítést alkalmazunk, akkor ez megnyitja az utat a további vizsgálatokhoz és a tbc kezeléséhez szükséges szakpolitikai kiigazításokhoz. Így a munka, ha hasznosnak bizonyul, jelentős politikai következményekkel járhat.

Tanulmányi hipotézis:

Az új GeneXpert® Omni-t magában foglaló diagnosztikai eszközcsomag segítségével aktív közösségi alapú esetfelderítés kimutatja a kezeletlen, erősen fertőző tuberkulózisos eseteket (köhögésből származó aeroszolos mintavétellel), és lerövidíti a megerősített tbc-es esetek kezelésének megkezdéséig eltelt időt, és növeli a tenyésztések arányát. pozitív tbc-s esetek a tbc-kezelést elindító és befejező, közösségi alapú szűréssel összehasonlítva, standard intenzív esetek megállapítási stratégiával (kenetmikroszkópia).

A vizsgálat felépítése A két diagnosztikai csomag összehasonlítására randomizált, kontrollált vizsgálatot alkalmaznak.

A vizsgálat kezdeti néhány hónapjában az Xpert Omni legújabb, zárolt verziójának beszerzése során tapasztalt késések miatt a vizsgálók egy mobil GeneXpert® 2 modult (és nem a GeneXpert® Omni-t) fognak használni a beavatkozási karban.

A vizsgálati személyzet külön képzésen vesz részt a GeneXpert Omni platformon, mielőtt a fő vizsgálatban részt vesz. A zökkenőmentes folytatás biztosítása és az elfogultság minimalizálása érdekében a vizsgálók felhasználói értékelési és megvalósíthatósági kérdőívet és értékelést készítenek az Xpert RCT-ben korábban.

A tanulmány jelentősége

Kb. 6000 embert szűrnek, hogy 600 TB-gyanús résztvevőt lehessen beíratni. A kutatók azt várják, hogy bemutassák, hogy a GeneXpert® Omni POC mobil klinika 2-3 fős egészségügyi dolgozókból álló, olcsó kisteherautójában történő használata jelentősen csökkenti a kezelés megkezdéséig eltelt időt, valamint a TB-kezelést megkezdő és befejező személyek arányát. Jelenleg a tbc-s esetszám 50%-át nem diagnosztizálják a közösségben, és ezek az esetek a járványt okozó átviteli őrszemek. A GeneXpert® Omni egy egyszerű és felhasználóbarát megközelítés az intenzív esetkereséshez a hagyományos GeneXpert® gépekhez képest. Az itt felhalmozott adatokat a beavatkozás valószínű hatásának és költséghatékonyságának modellezésére is felhasználják. Ezek az adatok jelentős hatással vannak az aktív esetek feltárására és a közegészségügyi stratégiára a tbc-vel és HIV-vel endémiás országokban.

Előzetes tanulmányaink azt mutatták, hogy a közösség által diagnosztizált indexes esetek harmada kenet-pozitív. A kutatók arra számítanak, hogy a résztvevők körülbelül 25%-a CASS-pozitív, ezért erősen fertőző. A nyomozók ezen indexes ügyek elérhetőségeit is kihallgatják. Egyedülálló módon a nyomozók képesek lesznek számszerűsíteni az indexes esetek fertőzőképességének időtartamát ÉS nagyságát a közösségben. Így a kutatók később modellezhetik beavatkozásunk betegségteherre gyakorolt ​​hatását.

A nyomozók tudomása szerint a közösségben a fertőzést okozó indexes esetek köpet jellemzőit még soha nem jellemezték átfogóan. A következő generációs WGS-t a passzív esetfelderítési klinikai kohorszokból nyert M.tb izolátumok összehasonlítására használják majd, amelyek ugyanazon területekről már elkészültek. A kutatók rendelkeznek a szükséges képességekkel a WGS és az RNAseq végrehajtásához, amint azt előzetes adatainkban ismertettük. Körülbelül 400 TB köpetmintán nílusvörös festést végeztek már. Valószínű, hogy a kutatók olyan specifikus molekuláris biomarkereket fognak azonosítani, amelyek a kavitációval és a HIV-státusszal együtt előre jelzik azokat az eseteket, amelyek nagyobb valószínűséggel terjesztik a betegséget. Ez előzetes adatokat generál egy nagyobb vizsgálathoz, amelynek célja bio-klinikai pontszám létrehozása a magas átviteli kockázati indexű esetek azonosításához. A kutatók meghatározzák a heterorezisztencia és a törzsi variabilitás szintjét is a CASS + résztvevőkből származó izolátumokban. Ez betekintést nyújt az alakváltozások változékonyságába, az evolúcióba és az átviteli dinamikába a közösségben.

A RePORT konzorcium A kutatókat arra is felkérték, hogy adjanak hozzá adatokat és mintákat a RePORT konzorciumhoz (Regional Prospective Observational Research for Tuberculosis), amelynek célja egy multinacionális bank létrehozása, amelynek elsődleges célja, hogy mintákat és adatokat biztosítson a RePORT konzorcium biomarker kutatóinak és kutatóiknak. munkatársai a következő évtizedben, hogy jobban megértsék a tbc-betegség prognózisát; valamint a tbc-nek való kitettségből a betegséggé való progresszió patogenezise.

Módszerek Vizsgálati helyek és populáció A vizsgálatot Fokvárosban, nagy terhet jelentő fejlődő közösségekben, magas HIV-prevalenciával (15-40%) és a hozzájuk kapcsolódó alapellátási TB-klinikákon végzik. Ezt a vizsgálatot gyűjtőkörzetben végzik.

A vizsgálat menete A hét minden napján egy kutatónővér és egy helyi közösségi egészségügyi dolgozó (CHC) utazik a kiválasztott helyszínre, hogy közösségi alapú szűrést végezzen. A jármű fel lesz szerelve menedéket biztosító hordozható napellenzővel, felhajtható asztalokkal, HIV oldalirányú áramlást vizsgáló lehetőséggel, POC CD4 count becslővel (PIMA), egy kis hordozható felhajtható fülkével a köpetgyűjtés során a magánélet védelméért, valamint a készülék biztonságos elhelyezéséhez és működtetéséhez GeneXpert® Omni gép.

A közösségi alapú szűrés heti helyszínét úgy kell feltérképezni, hogy az egész közösséget megfelelően lefedjék a tanulmányi időszak alatt, de a közösségi gyülekezeti beállítások köré csoportosuljanak. A közösség tagjait hangszóró, valamint jármű- és közösségi alapú hirdetés használatával ösztönzik a részvételre.

Minden résztvevőnek tanácsot adunk, és a nemzeti irányelveknek megfelelően gyorsdiagnosztikai készlettel teszteljük a HIV-fertőzést. A pozitív HIV eredményt egy második ujjszúrási teszt is megerősíti. Az inkongruens eredményeket ELISA vérvizsgálat igazolja. A tbc-szűrés a HIV-státusztól függ, amint az a felvételi/kizárási kritériumokban szerepel. Az összes HIV-pozitív résztvevő bevonásának indoklása, a tünetektől függetlenül, a fenti „Háttér” részben található. A köpetet hordozható sátrakban gyűjtik össze.

Minden szűrésen részt vevő demográfiai adatokkal, 2 mobilszámmal dokumentálva és tesztelve lesz, és lehetőség szerint a címüket GPS térképpel rögzítik. A kutatónővérből és a CHC-ből álló csapat minden reggel 15-20 beleegyező közösségtagot kíván szűrni. Azokat a résztvevőket, akikről kiderült, hogy HIV-fertőzöttek vagy tünetmentesek a tuberkulózisra, ezután véletlenszerűen besorolják a szokásos diagnosztikai eszközökre (köpetkenet és tenyésztés), vagy egy új diagnosztikai eszközcsomagra (HIV-fertőzés esetén vizelet LAM-csík teszt, köpet MTB/RIF és tenyésztés). ). SMS randomizációs rendszer kerül alkalmazásra. A véletlen besoroláson átesett összes résztvevő esetében egy esetnyilvántartási űrlapot kell kitölteni, amely dokumentálja a releváns demográfiai adatokat, a múltbeli egészségügyi, foglalkozási és dohányzási előzményeket, a tuberkulózis tüneteit és életjeleit. Ezután minden páciensnek a következő mintákat kell adnia a kiinduláskor:

1) 2 vagy 3 köpetminta (egyenként >1 ml): 2 minta a GeneXpert® Omni MTB/RIF vizsgálathoz és MTB tenyészethez (1. kar) VAGY

1 minta fluoreszcens kenetmikroszkópiához és MTB-tenyészethez (2. kar).

1 minta biobankoláshoz 2) 25 μl vér POC CD4 vizsgálathoz (csak ha HIV pozitív) 3) Vizeletminta (15 ml) 4) Teljes vér biobankoláshoz (10 ml)

Azok a résztvevők, akik nem tudnak spontán elegendő köpetet termelni, köpetindukción mennek keresztül a standard protokoll és a fertőzéskontroll alkalmazásával. Az 1. karba randomizált résztvevőknél a GeneXpert® vizsgálatot a furgonban végzik el.

Mellkasröntgen a következő résztvevőknél történik:

Minden résztvevő, akinek aktív tbc-je van GeneXpert-en, Smear-en vagy kultúrán. Minden tünetmentes HIV-pozitív résztvevő. Minden résztvevő, akinek a TB-mikroszkópos vizsgálata negatív (HIV-negatív vagy pozitív), és folyamatos tbc-tünetekkel a 2 hónapos ellenőrző látogatáson.

A tünetmentes HIV-pozitív résztvevőkről készült röntgenfelvételeket nem használják fel a közösségi egészségügyi központokba való beutalás ösztönzésére és/vagy az empirikus kezeléssel kapcsolatos tanácsadásra, hanem a vizsgálat befejezése után felülvizsgálják, hogy felmérjék a tbc radiológiai jellemzőinek mértékét. ambuláns HIV-pozitív résztvevők tünetmentes csoportja.

Minden újonnan diagnosztizált tbc-s eset POC MTB/RIF-teszttel kap egy levelet az azonnali tbc-kezelés megkezdésére a legközelebbi DOT-klinikán, a kenetet+tenyésztést kapott résztvevőkkel pedig telefonon vagy otthoni vizittel felveszik a kapcsolatot, és levelet kapnak a kezelés megkezdéséről. A tbc-klinika regisztereit minden, a tbc-ellenes kezelést megkezdő résztvevőnél felkeresik, hogy megállapítsák a betegek kimenetelét és a kezelés befejezésének állapotát.

A tuberkulózisra pozitív diagnosztikai teszttel rendelkező résztvevőket visszahívják köhögési aeroszolminta vizsgálatra (CASS), egy korábban validált mintavételi rendszer segítségével. A résztvevőket arra utasítják, hogy köhögjenek be a CASS-ba, amilyen gyakran és olyan erősen, amennyire csak tudnak, 5 percig. A második 5 perces köhögési periódus előtt 5 percig pihentetik őket. A CASS különböző méretű pórusú agarlemezekkel ellátott impaktort használ a belélegezhető tartományban lévő cseppek rögzítésére. A lemezeket 1 hét után leolvassuk a szennyeződések kimutatására, majd 3. és 6. héten az MTB CFU megszámlálására, amit polimeráz láncreakció igazol. A Culture+ izolátumokat biobankba helyezik, és a DNS-t kivonják a WGS számára.

A CASS-látogatás során (amelyre a kezelés megkezdése előtt kerül sor, de nem késleltetheti a kezelés megkezdését) a vizsgálók célja, hogy a következő mintákat gyűjtsék a pozitív TB diagnosztikai teszttel rendelkező résztvevőktől:

1) 1 vagy 2 köpetminta (egyenként >1 ml):

1 minta biobankoláshoz

1. további minta a kenethez (a GeneXpert karba randomizált résztvevők számára). 2) ±35,5 ml (±7 teáskanál) teljes vér a következőkhöz: Teljes vérkép (3 ml) HbA1c (3 ml) Genetikai elemzés (4 ml) PAXGene (2,5 ml) PBMC (Peripheral Blood Mononukleáris sejt) izolálás és tárolás ( 10 ml) IGRA (interferon-gamma felszabadulási vizsgálat) (3 ml) Teljes vér biobankoláshoz (10 ml) 3) Nyálminta (6 ml)

A következőket küldjük el a központi biotárba a REPORT konzorcium részeként, amelyeket a meghatározott időpontokban gyűjtenek össze:

Teljes vér (PAXgén RNS) Teljes vér (IGRA) Teljes vér (genetikai elemzések) PBMC Plazma nyál (genetikai elemzések) Vizelet köpet Kivont gazda RNS Mtb ​​izolátum

A köpetkultúra-pozitív résztvevők háztartási kapcsolataival felvesszük a kapcsolatot, és felajánljuk a tünetekkel, mellkasröntgennel és indukált köpettel történő szűrést (2 köpetminta diagnosztikai vizsgálathoz, ha tüneti vagy HIV-pozitív, és 1 minta biobankoláshoz), függetlenül a CASS státusztól. Ez lehetővé teszi a fertőzőképesség számszerűsítését, és lehetővé teszi annak modellezését, hogy a tbc korai felismerése a közösségben hogyan befolyásolhatja az átviteli dinamikát.

A következő mintákat is gyűjtik a kiinduláskor, és a köpettel együtt biobankba helyezik a látens tbc-fertőzés jövőbeni vizsgálata céljából a fertőző résztvevők közeli érintkezéseiben: vér (26 ml), vizelet (15 ml), nyál (6 ml).

A diagnózis felállításáig és a kezelés megkezdéséig eltelt időt minden újonnan diagnosztizált tbc-s esetnél feljegyezzük, és ezeket a résztvevőket a klinikán TB-ellenes kezelésre utalják. Minden kenetet és/vagy GeneXpert®-negatív résztvevőt, akiknél fennállnak a TB-tünetek, a kezelőorvos megvizsgálja, és szabványos módon kivizsgálja.