Xpert Active Case-finding Trial 2: Case-finding attivo basato sulla comunità per la tubercolosi in Sud Africa (XACT-2)

Sfondo:

La tubercolosi uccide la maggior parte delle persone con HIV in Africa. La tubercolosi è fuori controllo. Gli operatori sanitari hanno quindi bisogno di approcci radicalmente diversi per affrontare la malattia. È noto che la ricerca intensificata dei casi funziona in ambienti ad alta prevalenza di HIV. Tuttavia, le scarse prestazioni della diagnostica convenzionale rendono la strategia costosa e sgradevole per i responsabili politici. Se si può dimostrare che un pacchetto di nuove tecnologie diagnostiche migliora in modo significativo la facilità e la velocità della diagnosi e il tempo di inizio del trattamento quando si utilizza la ricerca intensificata dei casi, allora questo aprirà la strada a ulteriori studi e adeguamenti politici per affrontare la tubercolosi. Pertanto, il lavoro, se ritenuto utile, potrebbe avere importanti implicazioni politiche.

Ipotesi di studio:

La ricerca attiva di casi basata sulla comunità utilizzando un pacchetto di strumenti diagnostici che incorporano il nuovo GeneXpert® Omni rileverà i casi di tubercolosi altamente infettivi non trattati (utilizzando il campionamento dell'aerosol per la tosse) e ridurrà il tempo all'inizio del trattamento dei casi confermati di tubercolosi e aumenterà la percentuale di coltura- casi positivi di tubercolosi che iniziano e completano il trattamento della tubercolosi, rispetto allo screening basato sulla comunità utilizzando una strategia standard di ricerca intensiva dei casi (microscopia a striscio).

Disegno dello studio Verrà utilizzato uno studio controllato randomizzato per confrontare i due pacchetti diagnostici.

Nei primi mesi dello studio, a causa dei ritardi nell'approvvigionamento della versione bloccata più recente di Xpert Omni, i ricercatori utilizzeranno uno strumento del modulo GeneXpert® 2 mobile (e non GeneXpert® Omni) nel braccio di intervento.

Il personale dello studio seguirà una formazione separata sulla piattaforma GeneXpert Omni prima dell'implementazione nello studio principale. Per garantire una continuazione senza soluzione di continuità e ridurre al minimo i pregiudizi, gli investigatori condurranno una valutazione dell'utente e un questionario e una valutazione di fattibilità come fatto in precedenza nell'Xpert RCT.

Significato dello studio

~ 6000 persone saranno sottoposte a screening per arruolare 600 partecipanti con sospetta tubercolosi. Gli investigatori si aspettano di dimostrare che l'utilizzo della clinica mobile GeneXpert® Omni POC di un team di operatori sanitari da 2 a 3 persone in un furgone economico ridurrà sostanzialmente il tempo di inizio del trattamento e la percentuale di individui che iniziano e completano il trattamento della tubercolosi. Attualmente, il 50% del carico di casi di tubercolosi rimane non diagnosticato nella comunità e questi casi sono sentinelle della trasmissione che guidano l'epidemia. GeneXpert® Omni rappresenterà un approccio semplice e intuitivo alla ricerca intensiva di casi rispetto a una macchina GeneXpert® convenzionale. I dati accumulati qui saranno utilizzati anche per modellare il probabile impatto di questo intervento e il suo rapporto costo-efficacia. Questi dati hanno implicazioni sostanziali per la ricerca attiva dei casi e la strategia di salute pubblica nei paesi endemici di tubercolosi e HIV.

I nostri studi preliminari hanno indicato che un terzo dei casi indice diagnosticati in comunità sono positivi allo striscio. Gli investigatori si aspettano che circa il 25% dei partecipanti sia CASS positivo e quindi altamente contagioso. Gli investigatori interrogheranno anche i contatti di questi casi indice. In modo univoco, gli investigatori saranno in grado di quantificare la durata E l'entità dell'infettività dei casi indice nella comunità. Pertanto, i ricercatori saranno in grado in seguito di modellare l'impatto del nostro intervento sul carico di malattia.

A conoscenza degli investigatori, le caratteristiche dell'espettorato dei casi indice che guidano la trasmissione nella comunità non sono mai state caratterizzate in modo completo. Il WGS di nuova generazione verrà utilizzato per confrontare gli isolati di M.tb ottenuti da coorti cliniche di ricerca di casi passivi che sono già state completate dalle stesse aree. Gli investigatori hanno la capacità necessaria per eseguire WGS e RNAseq come delineato nei nostri dati preliminari. La colorazione con rosso Nilo è già stata eseguita su campioni di espettorato di circa 400 TB. È probabile che gli investigatori identificheranno biomarcatori molecolari specifici che, insieme alla cavitazione e allo stato dell'HIV, prediranno i casi che hanno maggiori probabilità di trasmettere la malattia. Ciò genererà dati preliminari per uno studio più ampio che mirerà a generare un punteggio bioclinico per identificare i casi ad alto indice di rischio di trasmissione. Gli investigatori determineranno anche i livelli di etero-resistenza e variabilità del ceppo negli isolati dai partecipanti CASS +. Ciò fornirà approfondimenti sulla variabilità della deformazione, l'evoluzione e le dinamiche di trasmissione nella comunità.

Il consorzio RePORT I ricercatori sono stati anche invitati a contribuire con dati e campioni al consorzio RePORT (Regional Prospective Observational Research for Tuberculosis), che mira a creare una banca multinazionale con l'obiettivo primario di fornire campioni e dati ai ricercatori di biomarcatori del consorzio RePORT e ai loro collaboratori nel prossimo decennio per raggiungere una migliore comprensione della prognosi della malattia tubercolare; e la patogenesi della progressione dall'esposizione alla tubercolosi alla malattia.

Metodi Siti di studio e popolazione Lo studio sarà condotto a Città del Capo all'interno di comunità in via di sviluppo ad alto carico con un'elevata prevalenza di HIV (15-40%) e presso le cliniche associate per la tubercolosi di assistenza primaria. Questo studio sarà condotto in contesti di congregazione.

Procedura dello studio Ogni giorno durante la settimana, un'infermiera ricercatrice insieme a un operatore sanitario della comunità locale (CHC) si recherà presso il sito prescelto per eseguire lo screening basato sulla comunità. Il veicolo sarà dotato di tenda da sole portatile che fornisce riparo, tavoli pieghevoli, capacità di test del flusso laterale dell'HIV, stimatore del conteggio POC CD4 (PIMA), un piccolo cubicolo pieghevole portatile per la privacy durante l'acquisizione dell'espettorato e strutture per alloggiare e gestire in modo sicuro il Macchina GeneXpert® Omni.

Il luogo settimanale per lo screening basato sulla comunità sarà mappato in modo che l'intera comunità sia adeguatamente coperta durante il periodo di studio, ma sarà raggruppata attorno a contesti di congregazione della comunità. I membri della comunità saranno incoraggiati a partecipare utilizzando un altoparlante e un veicolo e pubblicità basata sulla comunità.

Tutti i partecipanti saranno consigliati e testati per l'HIV utilizzando un kit diagnostico rapido secondo le linee guida nazionali. Un risultato positivo per l'HIV sarà confermato utilizzando un secondo test con puntura del dito. I risultati incongruenti saranno confermati da un esame del sangue ELISA. Lo screening della tubercolosi dipenderà dallo stato dell'HIV come indicato nei criteri di inclusione/esclusione. La motivazione per l'inclusione di tutti i partecipanti sieropositivi indipendentemente dai sintomi è delineata in "Background" sopra. L'espettorato sarà raccolto in tende portatili.

Tutti i partecipanti sottoposti a screening avranno dati anagrafici, 2 numeri di cellulare documentati e testati e, se possibile, i loro indirizzi saranno mappati con GPS. Il team di infermieri di ricerca e CHC mirerà a selezionare tra 15-20 membri della comunità consenzienti ogni mattina. I partecipanti trovati infetti da HIV o sintomatici per la tubercolosi verranno quindi sottoposti a randomizzazione a strumenti diagnostici standard (striscio e coltura dell'espettorato) o a un pacchetto di nuovi strumenti diagnostici (test delle strisce LAM delle urine se infetto da HIV, MTB / RIF dell'espettorato e coltura ). Verrà utilizzato un sistema di randomizzazione SMS. Verrà compilato un modulo di registrazione del caso per tutti i partecipanti sottoposti a randomizzazione per documentare i dati demografici rilevanti, la storia medica, occupazionale e del fumo passata, i sintomi della tubercolosi e i segni vitali. Ad ogni paziente sarà quindi richiesto di fornire i seguenti campioni al basale:

1) 2 o 3 campioni di espettorato (>1 ml ciascuno): 2 campioni per GeneXpert® Omni MTB/RIF Assay e coltura MTB (braccio 1) OPPURE

1 campione per microscopia a striscio in fluorescenza e coltura MTB (braccio 2).

1 campione per biobanca 2) 25μl di sangue per test POC CD4 (solo se HIV positivo) 3) Un campione di urina (15 ml) 4) Sangue intero per biobanca (10 ml)

I partecipanti incapaci di produrre spontaneamente sufficiente espettorato saranno sottoposti a induzione dell'espettorato utilizzando il protocollo standard e il controllo delle infezioni. Ai partecipanti randomizzati al braccio 1 verrà eseguito il saggio GeneXpert® nel furgone.

Verranno eseguite radiografie del torace sui seguenti partecipanti:

Tutti i partecipanti con tubercolosi attiva confermata su GeneXpert, Smear o cultura. Tutti i partecipanti HIV positivi asintomatici. Tutti i partecipanti con microscopia TB negativa (HIV negativo o positivo), con sintomi di TB in corso alla visita di follow-up di 2 mesi.

Le radiografie eseguite su partecipanti sieropositivi asintomatici non saranno utilizzate per guidare il rinvio ai centri sanitari della comunità e/o per consigliare sul trattamento empirico, ma saranno riviste dopo la conclusione dello studio per valutare il grado delle caratteristiche radiologiche della tubercolosi in un coorte asintomatica di partecipanti sieropositivi ambulanti.

Tutti i casi di tubercolosi di nuova diagnosi con test POC MTB/RIF invieranno una lettera per iniziare il trattamento immediato della tubercolosi presso la clinica DOT più vicina, e i partecipanti che riceveranno striscio + coltura saranno contattati telefonicamente o con visite domiciliari e riceveranno una lettera per iniziare il trattamento. I registri delle cliniche della tubercolosi saranno visitati per tutti i partecipanti che iniziano il trattamento anti-tubercolosi per determinare i risultati dei pazienti e accertare lo stato di completamento del trattamento.

I partecipanti con test diagnostici positivi per la tubercolosi saranno richiamati per il test del campione di aerosol per la tosse (CASS), utilizzando un sistema di campionamento precedentemente convalidato. I partecipanti sono istruiti a tossire nel CASS il più frequentemente e il più forte possibile per 5 minuti. Vengono fatti riposare per 5 minuti prima di un secondo periodo di tosse di 5 minuti. Il CASS utilizza un impattatore con piastre di agar con pori di diverse dimensioni per catturare goccioline nell'intervallo respirabile. Le piastre vengono lette a 1 settimana per rilevare i contaminanti, quindi a 3 e 6 settimane per contare le CFU di MTB, che sono confermate dalla reazione a catena della polimerasi. Gli isolati Culture+ saranno sottoposti a biobanca e il DNA verrà estratto per WGS.

Durante questa visita CASS (che avrà luogo prima dell'inizio del trattamento, ma non ritarderà l'inizio del trattamento), gli investigatori mireranno a raccogliere i seguenti campioni dai partecipanti con test diagnostici positivi per la tubercolosi:

1) 1 o 2 campioni di espettorato (>1 ml ciascuno):

1 campione per biobanche

1. campione aggiuntivo per striscio (per i partecipanti randomizzati al braccio GeneXpert). 2) ±35,5 ml (±7 cucchiaini da tè) di sangue intero per: Emocromo completo (3 ml) HbA1c (3 ml) Analisi genetica (4 ml) PAXGene (2,5 ml) Isolamento e conservazione PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cell) ( 10 ml) IGRA (test di rilascio dell'interferone gamma) (3 ml) Sangue intero per biobanche (10 ml) 3) Un campione di saliva (6 ml)

Quanto segue sarà inviato al Bio-repository centrale come parte del consorzio RePORT raccolto nei tempi definiti:

Sangue intero (PAXgene RNA) Sangue intero (IGRA) Sangue intero (analisi genetiche) PBMC Plasma Saliva (analisi genetiche) Urina Espettorato RNA ospite estratto Mtb isolato

Verranno contattati i contatti familiari dei partecipanti positivi alla coltura dell'espettorato e verrà offerto lo screening per sintomi, radiografia del torace ed espettorato indotto (2 campioni di espettorato per test diagnostici se sintomatici o HIV positivi e 1 campione per biobanca), indipendentemente dallo stato CASS. Ciò consentirà di quantificare l'infettività e di modellare il modo in cui il rilevamento precoce della tubercolosi nella comunità potrebbe potenzialmente influenzare le dinamiche di trasmissione.

Anche i seguenti campioni saranno raccolti al basale e saranno sottoposti a biobanca con l'espettorato, per studi futuri sull'infezione latente da tubercolosi in stretti contatti di partecipanti infetti: Sangue (26 ml), Urina (15 ml), Saliva (6 ml).

Il tempo per la diagnosi e il tempo per l'inizio del trattamento saranno registrati per tutti i casi di tubercolosi di nuova diagnosi e questi partecipanti saranno indirizzati al trattamento anti-TBC presso la clinica. Tutti i partecipanti negativi allo striscio e/o al GeneXpert® con sintomi di tubercolosi in corso saranno esaminati dal medico della clinica curante e indagati in modo standardizzato.