Xpert Active Case-finding Trial 2: Detección activa de casos basada en la comunidad para la tuberculosis en Sudáfrica (XACT-2)

Antecedentes:

La tuberculosis mata a la mayoría de las personas con VIH en África. La tuberculosis está fuera de control. Por lo tanto, los profesionales de la salud necesitan enfoques radicalmente diferentes para tratar la enfermedad. Se sabe que la búsqueda intensificada de casos funciona en entornos de alta prevalencia del VIH. Sin embargo, el desempeño deficiente de los diagnósticos convencionales hace que la estrategia sea costosa y desagradable para los formuladores de políticas. Si se puede demostrar que un paquete de nuevas tecnologías de diagnóstico mejora significativamente la facilidad y la velocidad del diagnóstico, y el tiempo de inicio del tratamiento cuando se utiliza la búsqueda de casos intensificada, entonces esto marcará el camino para más estudios y ajustes de políticas para abordar la TB. Por lo tanto, si se considera que el trabajo es útil, podría tener importantes implicaciones políticas.

Hipótesis del estudio:

La búsqueda activa de casos basada en la comunidad utilizando un paquete de herramientas de diagnóstico que incorporan el nuevo GeneXpert® Omni detectará casos de tuberculosis altamente infecciosos no tratados (usando muestras de aerosol para la tos) y reducirá el tiempo de inicio del tratamiento de casos confirmados de TB y aumentará la proporción de cultivo- casos positivos de TB que inician y completan el tratamiento de la TB, en comparación con la detección basada en la comunidad utilizando una estrategia estándar de búsqueda intensiva de casos (microscopía de frotis).

Diseño del estudio Se utilizará un ensayo controlado aleatorio para comparar los dos paquetes de diagnóstico.

En los primeros meses del estudio, debido a los retrasos en la adquisición de la versión bloqueada más nueva del Xpert Omni, los investigadores utilizarán un instrumento de módulo móvil GeneXpert® 2 (y no el GeneXpert® Omni) en el brazo de intervención.

El personal del estudio recibirá capacitación por separado en la plataforma GeneXpert Omni antes de la implementación en el estudio principal. Para garantizar una continuación sin problemas y minimizar el sesgo, los investigadores realizarán una valoración del usuario y un cuestionario y una evaluación de viabilidad como se hizo anteriormente en el Xpert RCT.

Importancia del estudio

~6000 personas serán evaluadas para inscribir a 600 participantes con sospecha de TB. Los investigadores esperan demostrar que el uso de la clínica móvil GeneXpert® Omni POC de un equipo de trabajadores de la salud de 2 a 3 personas en una camioneta económica reducirá sustancialmente el tiempo de inicio del tratamiento y la proporción de personas que inician y completan el tratamiento de la TB. En la actualidad, el 50% de los casos de TB permanece sin diagnosticar en la comunidad y estos casos son centinelas de transmisión que impulsan la epidemia. GeneXpert® Omni será un enfoque simple y fácil de usar para la búsqueda intensiva de casos en comparación con una máquina GeneXpert® convencional. Los datos acumulados aquí también se utilizarán para modelar el impacto probable de esta intervención y su rentabilidad. Estos datos tienen implicaciones sustanciales para la búsqueda activa de casos y la estrategia de salud pública en países endémicos de TB y VIH.

Nuestros estudios preliminares han indicado que un tercio de los casos índice diagnosticados en la comunidad tienen baciloscopía positiva. Los investigadores esperan que aproximadamente el 25% de los participantes sean CASS positivos y, por lo tanto, altamente infecciosos. Los investigadores también interrogarán a los contactos de estos casos índice. Excepcionalmente, los investigadores podrán cuantificar la duración Y la magnitud de la infecciosidad de los casos índice en la comunidad. Por lo tanto, los investigadores podrán posteriormente modelar el impacto de nuestra intervención en la carga de la enfermedad.

Según el conocimiento de los investigadores, las características del esputo de los casos índice que impulsan la transmisión en la comunidad nunca se han caracterizado de manera exhaustiva. Se utilizará WGS de próxima generación para comparar los aislamientos de M.tb obtenidos de cohortes clínicas de búsqueda pasiva de casos que ya se han completado en las mismas áreas. Los investigadores tienen la capacidad necesaria para realizar WGS y RNAseq como se describe en nuestros datos preliminares. Ya se ha realizado la tinción con rojo Nilo en unas 400 muestras de esputo de TB. Es probable que los investigadores identifiquen biomarcadores moleculares específicos que, junto con la cavitación y el estado serológico respecto al VIH, predecirán los casos que tienen más probabilidades de transmitir la enfermedad. Esto generará datos preliminares para un estudio más amplio que tendrá como objetivo generar una puntuación bioclínica para identificar casos de alto índice de riesgo de transmisión. Los investigadores también determinarán los niveles de heterorresistencia y la variabilidad de cepas en aislamientos de participantes CASS+. Esto proporcionará información sobre la variabilidad de las cepas, la evolución y la dinámica de transmisión en la comunidad.

El consorcio RePORT Los investigadores también han sido invitados a contribuir con datos y especímenes al consorcio RePORT (Regional Prospective Observational Research for Tuberculosis), cuyo objetivo es crear un banco multinacional con el objetivo principal de proporcionar especímenes y datos a los investigadores de biomarcadores del consorcio RePORT y sus colaboradores durante la próxima década para lograr una mejor comprensión del pronóstico de la enfermedad de TB; y la patogenia de la progresión de la exposición a la TB a la enfermedad.

Métodos Sitios de estudio y población El estudio se llevará a cabo en Ciudad del Cabo dentro de comunidades en desarrollo de alta carga con alta prevalencia del VIH (15-40%) y en sus clínicas de TB de atención primaria asociadas. Este estudio se llevará a cabo en entornos congregados.

Procedimiento del estudio Todos los días durante la semana, una enfermera de investigación junto con un trabajador de atención de la salud de la comunidad local (CHC) viajarán al sitio elegido para realizar la evaluación basada en la comunidad. El vehículo estará equipado con un toldo portátil que brinda refugio, mesas plegables, capacidad de prueba de flujo lateral del VIH, estimador de conteo de CD4 POC (PIMA), un pequeño cubículo portátil plegable para privacidad durante la adquisición de esputo e instalaciones para albergar y operar de manera segura el Máquina GeneXpert® Omni.

La ubicación semanal para la evaluación basada en la comunidad se trazará de modo que toda la comunidad esté adecuadamente cubierta durante el período de estudio, pero se agrupará alrededor de los entornos de congregación de la comunidad. Se alentará a los miembros de la comunidad a participar utilizando un altavoz y un vehículo y publicidad basada en la comunidad.

Todos los participantes recibirán asesoramiento y se les realizará la prueba del VIH utilizando un kit de diagnóstico rápido según las pautas nacionales. Un resultado positivo de VIH se confirmará mediante una segunda prueba de punción en el dedo. Los resultados incongruentes se confirmarán mediante un análisis de sangre ELISA. La detección de TB dependerá del estado serológico respecto al VIH, tal como se describe en los criterios de inclusión/exclusión. La justificación para incluir a todos los participantes seropositivos independientemente de los síntomas se describe en "Antecedentes" más arriba. El esputo se recolectará en carpas portátiles.

Todos los participantes que se sometan a la evaluación tendrán detalles demográficos, 2 números de teléfono móvil documentados y probados, y si es posible, sus direcciones serán mapeadas por GPS. El equipo de enfermeras de investigación y CHC intentará evaluar entre 15 y 20 miembros de la comunidad que den su consentimiento cada mañana. Los participantes que se encuentren infectados por el VIH o sintomáticos de TB se someterán aleatoriamente a herramientas de diagnóstico estándar (frotis y cultivo de esputo) o a un paquete de herramientas de diagnóstico novedosas (prueba de tira LAM en orina si están infectados por el VIH, MTB/RIF de esputo y cultivo). ). Se utilizará un sistema de aleatorización por SMS. Se completará un formulario de registro de casos para todos los participantes que se someten a la aleatorización para documentar datos demográficos relevantes, antecedentes médicos, ocupacionales y de tabaquismo, síntomas de tuberculosis y signos vitales. A continuación, se requerirá que cada paciente proporcione las siguientes muestras al inicio del estudio:

1) 2 o 3 muestras de esputo (>1 ml cada una): 2 muestras para el ensayo GeneXpert® Omni MTB/RIF y cultivo MTB (brazo 1) O

1 muestra para microscopía de frotis de fluorescencia y cultivo de MTB (brazo 2).

1 muestra para biobanco 2) 25 μl de sangre para prueba POC CD4 (solo si es VIH positivo) 3) Una muestra de orina (15 ml) 4) Sangre total para biobanco (10 ml)

Los participantes que no puedan producir espontáneamente suficiente esputo se someterán a una inducción de esputo utilizando el protocolo estándar y el control de infecciones. A los participantes asignados al azar al grupo 1 se les realizará el ensayo GeneXpert® en la camioneta.

Se realizarán radiografías de tórax a los siguientes participantes:

Todos los participantes con TB activa confirmada en GeneXpert, Frotis o cultivo. Todos los participantes VIH positivos asintomáticos. Todos los participantes con microscopía de TB negativa (VIH negativa o positiva), con síntomas de TB en curso en la visita de seguimiento de 2 meses.

Las radiografías tomadas en participantes VIH positivos asintomáticos no se utilizarán para derivar a los centros de salud comunitarios y/o para asesorar sobre el tratamiento empírico, pero se revisarán después de que concluya el estudio para evaluar el grado de características radiológicas de la TB en un cohorte asintomática de participantes VIH positivos ambulantes.

Todos los casos de TB recién diagnosticados con pruebas POC MTB/RIF recibirán una carta para comenzar el tratamiento inmediato de TB en la clínica DOT más cercana, y los participantes que reciban baciloscopía + cultivo serán contactados telefónicamente o con visitas domiciliarias y se les entregará una carta para comenzar el tratamiento. Se visitarán los registros de las clínicas de tuberculosis de todos los participantes que comiencen el tratamiento antituberculoso para determinar los resultados de los pacientes y determinar el estado de finalización del tratamiento.

Los participantes con pruebas diagnósticas positivas para TB serán retirados para la prueba de muestra de aerosol para la tos (CASS), utilizando un sistema de muestreo previamente validado. Se indica a los participantes que tosen en el CASS con la mayor frecuencia y fuerza que puedan durante 5 minutos. Se dejan reposar durante 5 min antes de un segundo período de tos de 5 min. El CASS utiliza un impactador con placas de agar con poros de diferentes tamaños para capturar gotas en el rango respirable. Las placas se leen a la semana 1 para detectar contaminantes, y luego a las 3 y 6 semanas para contar las CFU de MTB, que se confirman por reacción en cadena de la polimerasa. Los aislados de Culture+ se almacenarán en biobancos y se extraerá ADN para WGS.

Durante esta visita CASS (que tendrá lugar antes del inicio del tratamiento, pero no retrasará el inicio del tratamiento), los investigadores tratarán de recolectar las siguientes muestras de los participantes con pruebas de diagnóstico positivas para TB:

1) 1 o 2 muestras de esputo (>1 ml cada una):

1 muestra para biobanco

1. muestra adicional para frotis (para participantes asignados al azar al brazo GeneXpert). 2) ±35,5ml (±7 cucharaditas) de sangre total para lo siguiente: Hemograma completo (3ml) HbA1c (3ml) Análisis genético (4ml) PAXGene (2,5ml) Aislamiento y almacenamiento de PBMC (células mononucleares de sangre periférica) ( 10ml) IGRA (ensayo de liberación de interferón-Gamma) (3ml) Sangre total para biobancos (10ml) 3) Una muestra de saliva (6ml)

Lo siguiente se enviará al Biorrepositorio central como parte del consorcio RePORT recopilado en los puntos de tiempo definidos:

Sangre total (PAXgene RNA) Sangre total (IGRA) Sangre total (análisis genéticos) PBMC Plasma Saliva (análisis genéticos) Orina Esputo ARN del huésped extraído Mtb aislado

Se contactará a los contactos domésticos de los participantes con cultivo de esputo positivo y se les ofrecerá una prueba de detección por síntomas, radiografía de tórax y esputo inducido (2 muestras de esputo para pruebas de diagnóstico si son sintomáticas o VIH positivas, y 1 muestra para biobanco), independientemente del estado de CASS. Esto permitirá cuantificar la infectividad y modelar cómo la detección temprana de TB en la comunidad podría afectar la dinámica de transmisión.

Las siguientes muestras también se recolectarán al inicio y se almacenarán en un biobanco con el esputo, para futuros estudios de infección de TB latente en contactos cercanos de participantes infecciosos: sangre (26 ml), orina (15 ml), saliva (6 ml).

Se registrará el tiempo hasta el diagnóstico y el tiempo hasta el inicio del tratamiento para todos los casos de TB recién diagnosticados y estos participantes serán derivados para tratamiento anti-TB en la clínica. Todos los participantes negativos en frotis y/o GeneXpert® con síntomas continuos de TB serán revisados ​​por el médico tratante de la clínica e investigados de manera estandarizada.