Xpert Active Case-finding Trial 2: Yhteisöpohjainen aktiivinen tuberkuloositapauksen etsintä Etelä-Afrikassa (XACT-2)

Tausta:

Tuberkuloosi tappaa suurimman osan HIV-tartunnoista Afrikassa. TB on käsistä. Siksi terveydenhuollon ammattilaiset tarvitsevat radikaalisti erilaisia ​​lähestymistapoja taudin hoitamiseen. Tiedetään, että tehostettu tapausten havaitseminen toimii korkean HIV-esiintyvyysympäristöissä. Perinteisen diagnostiikan heikko suorituskyky tekee strategiasta kuitenkin kalliin ja epämiellyttävän päättäjille. Jos voidaan osoittaa, että uusien diagnostisten tekniikoiden paketti lisää merkittävästi diagnoosin helppoutta ja nopeutta sekä hoidon aloittamiseen kuluvaa aikaa, kun käytetään tehostettua tapausten havaitsemista, tämä avaa tietä jatkotutkimuksille ja poliittisille mukautuksille tuberkuloosin torjumiseksi. Siten työllä, jos se todetaan hyödylliseksi, voi olla merkittäviä poliittisia vaikutuksia.

Tutkimushypoteesi:

Aktiivinen yhteisöllinen tapaustutkimus uuden GeneXpert® Omnin sisältävän diagnostisten työkalujen avulla havaitsee hoitamattomat erittäin tarttuva tuberkuloositapaukset (yskäaerosolinäytteiden avulla) ja lyhentää vahvistettujen tuberkuloositapausten hoidon aloittamiseen kuluvaa aikaa ja lisää viljelmien osuutta. positiivisia tuberkuloositapauksia, jotka aloittivat ja lopettavat tuberkuloosihoidon, verrattuna yhteisöpohjaiseen seulomiseen, jossa käytettiin tavallista intensiivisen tapauksen etsintästrategiaa (smear-mikroskoopia).

Tutkimuksen suunnittelu Satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta käytetään näiden kahden diagnostisen paketin vertailuun.

Tutkimuksen ensimmäisten kuukausien aikana, koska Xpert Omnin uusimman lukitun version hankinta viivästyi, tutkijat käyttävät mobiilia GeneXpert® 2 -moduuliinstrumenttia (eikä GeneXpert® Omnia) interventiohaarassa.

Tutkimushenkilöstö käy läpi erillisen koulutuksen GeneXpert Omni -alustalla ennen päätutkimuksen käyttöönottoa. Saumattoman jatkumisen varmistamiseksi ja harhaanjohtamisen minimoimiseksi tutkijat suorittavat käyttäjäarviointi- ja toteutettavuuskyselyn ja arvioinnin, kuten aiemmin on tehty Xpert RCT:ssä.

Opiskelun merkitys

Seulotaan noin 6000 ihmistä, jotta 600 tuberkuloosiepäiltyä osallistujaa rekisteröidään. Tutkijat odottavat osoittavan, että GeneXpert® Omni POC -mobiiliklinikan käyttäminen 2–3 hengen terveydenhuollon työntekijöiden tiimissä edullisessa pakettiautossa lyhentää merkittävästi hoidon aloittamiseen kuluvaa aikaa sekä tuberkuloosihoidon aloittavien ja loppuun saaneiden henkilöiden osuutta. Tällä hetkellä 50 % tuberkuloositapauksista jää diagnosoimatta yhteisössä, ja nämä tapaukset ovat epidemian leviäjiä. GeneXpert® Omni on yksinkertainen ja käyttäjäystävällinen tapa intensiiviseen tapausten etsimiseen verrattuna perinteiseen GeneXpert®-koneeseen. Täällä kerättyä tietoa käytetään myös tämän toimenpiteen todennäköisen vaikutuksen ja sen kustannustehokkuuden mallintamiseen. Näillä tiedoilla on merkittävä vaikutus aktiiviseen tapausten löytämiseen ja kansanterveysstrategiaan tuberkuloosin ja HIV:n endeemisissä maissa.

Alustavat tutkimuksemme ovat osoittaneet, että kolmasosa yhteisössä diagnosoimista indeksitapauksista on smear-positiivisia. Tutkijat odottavat, että noin 25 % osallistujista on CASS-positiivisia ja siksi erittäin tarttuvia. Tutkijat kuulustelevat myös näiden hakemistotapausten yhteystietoja. Ainutlaatuisesti tutkijat voivat kvantifioida indeksitapausten keston JA laajuuden yhteisössä. Siten tutkijat voivat myöhemmin mallintaa interventiomme vaikutusta tautitaakkaan.

Tutkijoiden tietojen mukaan yhteisössä leviämistä edistävien indeksitapausten ysköksen ominaisuuksia ei ole koskaan kuvattu kattavasti. Seuraavan sukupolven WGS:ää käytetään vertailemaan M.tb-isolaatteja, jotka on saatu passiivisista tapausten havaitsemisesta kliinisistä kohortteista, jotka on jo suoritettu samoista alueista. Tutkijoilla on tarvittavat valmiudet suorittaa WGS ja RNAseq, kuten alustavissa tiedoissamme on esitetty. Niilinpunainen värjäys on jo tehty noin 400 TB yskösnäytteille. On todennäköistä, että tutkijat tunnistavat erityisiä molekyylibiomarkkereita, jotka yhdessä kavitaation ja HIV-tilan kanssa ennustavat tapauksia, jotka todennäköisemmin levittävät tautia. Tämä tuottaa alustavia tietoja laajempaa tutkimusta varten, jonka tavoitteena on luoda biokliininen pistemäärä korkean tartuntariskiindeksin tapausten tunnistamiseksi. Tutkijat määrittävät myös heteroresistenssin ja kannan vaihtelutason CASS + -osallistujien isolaateissa. Tämä antaa käsityksen jännitysvaihteluista, kehityksestä ja siirtodynamiikasta yhteisössä.

RePORT-konsortio Tutkijoita on myös kutsuttu toimittamaan tietoja ja näytteitä RePORT-konsortioon (Regional Prospective Observational Research for Tuberculosis), jonka tavoitteena on luoda monikansallinen pankki, jonka ensisijaisena tavoitteena on toimittaa näytteitä ja tietoja RePORT-konsortioiden biomarkkeritutkijoille ja heidän tutkijoilleen. yhteistyökumppaneita seuraavan vuosikymmenen aikana saadakseen paremman käsityksen tuberkuloosin ennusteesta; ja TB-altistumisesta taudille etenemisen patogeneesi.

Menetelmät Tutkimuspaikat ja väestö Tutkimus suoritetaan Kapkaupungissa raskaan taakan kehittyvissä yhteisöissä, joissa on korkea HIV-esiintyvyys (15-40 %), ja niihin liittyvissä perusterveydenhuollon TB-klinikoissa. Tämä tutkimus tehdään seurakuntatiloissa.

Tutkimusmenettely Joka päivä viikon aikana tutkimussairaanhoitaja yhdessä paikallisen yhteisön terveydenhuollon työntekijän (CHC) kanssa matkustaa valittuun paikkaan suorittamaan yhteisöpohjaista seulontaa. Ajoneuvo varustetaan kannettavalla markiisilla, joka tarjoaa suojan, kokoontaitettavia pöytiä, HIV-sivuvirtauksen testausominaisuuden, POC CD4 count estimaattorin (PIMA), pienen kannettavan taitettavan kaapin yksityisyyden takaamiseksi ysköksen keräämisen aikana sekä tilat ysköksen turvalliseen sijoittamiseen ja käyttämiseen. GeneXpert® Omni kone.

Viikoittainen paikkakuntakohtaisen seulonnan paikka kartoitetaan siten, että koko yhteisö on riittävästi katettu tutkimusjakson aikana, mutta ryhmitellään paikkakunnan kokoontumisympäristöjen ympärille. Yhteisön jäseniä rohkaistaan ​​osallistumaan kaiuttimen sekä ajoneuvo- ja yhteisöpohjaisen mainonnan avulla.

Kaikki osallistujat neuvotaan ja testataan HIV:n varalta käyttäen nopeaa diagnostiikkapakkausta kansallisten ohjeiden mukaisesti. Positiivinen HIV-tulos varmistetaan käyttämällä toista sormenpistotestiä. Epäyhtenäiset tulokset vahvistetaan ELISA-verikokeella. Tuberkuloosiseulonta riippuu HIV-statuksesta sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien mukaisesti. Perusteet kaikkien HIV-positiivisten osallistujien mukaan ottamiseen oireista riippumatta on esitetty yllä olevassa "Taustaa"-osassa. Yskös kerätään kannettaviin telttoihin.

Kaikille seulontaan osallistuville on demografiset tiedot, 2 matkapuhelinnumeroa dokumentoitu ja testattu, ja mahdollisuuksien mukaan heidän osoitteensa kartoitetaan GPS:llä. Tutkimussairaanhoitajan ja CHC:n tiimi pyrkii seulomaan 15-20 suostumuksensa antavaa yhteisön jäsentä joka aamu. Osallistujat, joiden todetaan olevan joko HIV-tartunnan saaneita tai oireellisia tuberkuloosiin, satunnaistetaan joko tavallisiin diagnostisiin työkaluihin (yskösnäyte ja viljely) tai uusien diagnostisten työkalujen pakettiin (virtsan LAM-nauhatestaus, jos HIV-infektio, ysköksen MTB/RIF ja viljely). ). Käytössä on SMS-satunnaistusjärjestelmä. Kaikille satunnaistetuille osallistujille täytetään tapaustietolomake, jossa dokumentoidaan asiaankuuluvat väestötiedot, aiempi lääketieteellinen, ammatti- ja tupakointihistoria, tuberkuloosin oireet ja elintoiminnot. Jokaisen potilaan on sitten annettava seuraavat näytteet lähtötilanteessa:

1) 2 tai 3 yskösnäytettä (> 1 ml kukin): 2 näytettä GeneXpert® Omni MTB/RIF Assaylle ja MTB-viljelylle (käsi 1) TAI

1 näyte fluoresenssinäytemikroskopiaa ja MTB-viljelmää varten (käsivarsi 2).

1 näyte biopankkia varten 2) 25 μl verta POC CD4 -testaukseen (vain jos HIV-positiivinen) 3) Virtsanäyte (15 ml) 4) Kokoverta biopankkia varten (10 ml)

Osallistujille, jotka eivät pysty spontaanisti tuottamaan riittävästi ysköstä, suoritetaan ysköksen induktio käyttämällä standardiprotokollaa ja infektionhallintaa. Ryhmään 1 satunnaistetuille osallistujille suoritetaan GeneXpert®-määritys pakettiautossa.

Rintakehän röntgenkuvaukset tehdään seuraaville osallistujille:

Kaikki osallistujat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi, vahvistettu GeneXpertillä, Smearilla tai kulttuurilla. Kaikki oireettomat HIV-positiiviset osallistujat. Kaikki osallistujat, joilla on negatiivinen tuberkuloosimikroskopia (HIV-negatiivinen tai positiivinen) ja joilla on jatkuvia tuberkuloosioireita 2 kuukauden seurantakäynnillä.

Oireettomista HIV-positiivisista osallistujista otettuja röntgensäteitä ei käytetä terveyskeskuksiin ohjaamiseen ja/tai empiiriseen hoitoon liittyvien neuvojen antamiseen, vaan niitä tarkastellaan uudelleen tutkimuksen päätyttyä, jotta voidaan arvioida tuberkuloosin radiologisten piirteiden astetta. oireeton kohortti ambulanssista HIV-positiivisia osallistujia.

Kaikille äskettäin todetuille tuberkuloositapauksille, joissa on POC MTB/RIF -testi, annetaan kirje aloittaa välitön tuberkuloosihoito lähimmällä DOTs-klinikalla, ja kokeen + viljelmän saaneisiin otetaan yhteyttä puhelimitse tai kotikäynneillä ja heille annetaan kirje hoidon aloittamisesta. Kaikille tuberkuloosilääkityksen aloittaville osallistujille käydään tuberkuloosiklinikan rekistereissä potilaan tulosten selvittämiseksi ja hoidon valmistumisen varmistamiseksi.

Osallistujat, joilla on positiivinen TB-diagnostiikkatesti, kutsutaan takaisin yskäaerosolinäytetestiin (CASS) käyttämällä aiemmin validoitua näytteenottojärjestelmää. Osallistujia neuvotaan yskimään CASSiin niin usein ja voimakkaasti kuin mahdollista 5 minuutin ajan. Heitä levätään 5 minuuttia ennen toista 5 minuutin yskimisjaksoa. CASS käyttää impaktoria, jossa on erikokoisia huokosia sisältäviä agarmaljoja pisaroiden sieppaamiseen hengitettävällä alueella. Levyt luetaan viikon kohdalla kontaminanttien havaitsemiseksi ja sitten 3. ja 6. viikon kohdalla MTB:n CFU:n laskemiseksi, mikä vahvistetaan polymeraasiketjureaktiolla. Culture+-isolaatit biopankkiin ja DNA uutetaan WGS:ää varten.

Tämän CASS-käynnin aikana (joka tapahtuu ennen hoidon aloittamista, mutta ei viivyttää hoidon aloittamista) tutkijat pyrkivät keräämään seuraavat näytteet osallistujilta, joilla on positiivinen TB-diagnostiikkatesti:

1) 1 tai 2 yskösnäytettä (> 1 ml kukin):

1 näyte biopankkia varten

1. lisänäyte kokeeseen (osallistujille, jotka on satunnaistettu GeneXpert-haaraan). 2) ±35,5 ml (±7 teelusikallista) kokoverta seuraaviin: Täysi verenkuva (3 ml) HbA1c (3 ml) geneettinen analyysi (4 ml) PAXGene (2,5 ml) PBMC (perifeerinen veren mononukleaarinen solu) eristäminen ja varastointi ( 10 ml) IGRA (interferoni-gamma-vapautusmääritys) (3 ml) Kokoveri biopankkia varten (10 ml) 3) Sylkinäyte (6 ml)

Seuraavat tiedot lähetetään keskusbiotietovarastoon osana RAPORTTI-konsortiota, joka kerätään määritettyinä aikoina:

Kokoveri (PAXgene RNA) Kokoveri (IGRA) Kokoveri (geneettiset analyysit) PBMC Plasma Sylki (geneettiset analyysit) Virtsan yskös Uutettu isäntä-RNA Mtb-isolaatti

Yskösviljelmäpositiivisten osallistujien kotikontakteihin otetaan yhteyttä ja tarjotaan seulonta oireiden, rintakehän röntgenkuvauksen ja indusoidun ysköksen perusteella (2 yskösnäytettä diagnostiseen testaukseen, jos oireet ovat oireet tai HIV-positiiviset, ja 1 näyte biopankkia varten), CASS-statuksesta riippumatta. Tämä mahdollistaa tarttuvuuden kvantifioinnin ja mallintamisen, kuinka tuberkuloosin varhainen havaitseminen yhteisössä voisi mahdollisesti vaikuttaa tartuntadynamiikkaan.

Myös seuraavat näytteet kerätään lähtötilanteessa, ja ne biopankkitetaan ysköksen kanssa tulevia latentin tuberkuloosiinfektion tutkimuksia varten tartunnan saaneiden osallistujien lähikontakteissa: veri (26 ml), virtsa (15 ml), sylki (6 ml).

Diagnoosin tekemiseen ja hoidon aloittamiseen kuluva aika kirjataan kaikista äskettäin diagnosoiduista tuberkuloositapauksista, ja nämä osallistujat ohjataan klinikalle tuberkuloosin vastaiseen hoitoon. Hoitavan klinikan lääkäri tarkastaa kaikki näytteenottoon ja/tai GeneXpert®-negatiiviset osallistujat, joilla on jatkuvia tuberkuloosi-oireita, ja ne tutkitaan standardoidulla tavalla.