氯丙嗪对健康志愿者食道敏感性的影响。

引言 胃食管反流病 (GERD) 定义为可归因于胃内容物反流至食管的症状或病变，在西方社会是一种日益普遍的疾病。 最典型的症状是胃灼热和反流，但是 GERD 也可以通过各种食管和食管外症状（例如 慢性咳嗽）。

在人类中，疼痛是一种由感觉、生理和心理方面组成的多模式体验。 为了模拟临床情况，实验模型应基于激活不同受体和中枢神经系统机制的多模式测试方案。

食管感觉刺激的进展已经确定，典型和非典型症状不仅可能由胃酸反流引起，而且还可能由酸性 pH 值较低 (pH 4-7) 的反流事件引起。 文献回顾表明，在接受 PPI 治疗但症状持续存在的 GERD 患者中，持续的弱酸性反流可被认为是一个重要的潜在因素。 弱酸性反流事件期间症状产生的基础仍有待确定，但 pH 值范围为 4-7 的酸敏感性、机械膨胀（反流中的空气增强）、对其他化学因素的敏感性（例如 胆汁盐）和食管对生理水平反流的超敏反应都已被提出。

Kahrilas 等人。将心理因素描述为 PPI 难治性症状的另一种解释：痛觉过敏、异常性疼痛、过度警觉和焦虑增加。 在一项基于人群的研究中发现焦虑和抑郁会增加 GERD 相关症状。 据报道，与表现出良好反流症状相关性的患者相比，反流症状相关性较差的患者表现出高度焦虑。 此外，已经表明，焦虑水平的增加与 GERD 患者更严重的胸骨后疼痛和胸骨后烧灼感以及焦虑和抑郁水平的增加有关。

心理状态与胃肠功能相互作用的研究较为复杂。 众所周知，焦虑是影响人类内脏敏感性的因素之一。 研究人员推测，内脏高敏感性在难治性 GERD 的症状感知中起着重要作用。 PPI 治疗期间通常在生理范围内的反流参数表明了这一点。 研究人员先前证明，与健康受试者相比，难治性 GERD 患者对热、化学和机械食管刺激的内脏敏感性增加。

试验目标 多巴胺是胃肠功能的重要调节剂，已知在焦虑中发挥作用。 某些多巴胺拮抗剂因其对上消化道运动的影响而受到临床环境的关注。

多巴胺抑制下食管括约肌 (LES) 压力和胃十二指肠运动。 Liu 等人已经证明了多巴胺受体在人类 LES 中的表达。 某些多巴胺拮抗剂，例如 甲氧氯普胺和多潘立酮引起 LES 压力增加并刺激胃十二指肠运动和胃排空。 因此，它已被证明在某些胃轻瘫病例以及缓解恶心和呕吐方面具有价值。 多巴胺拮抗剂似乎也可用于治疗反流性食管炎。

氯丙嗪是一种多巴胺受体拮抗剂，自 1952 年以来作为首批抗精神病药物之一应用于临床，用于治疗各种疾病，例如成人和儿童的精神分裂症和自闭症、短期治疗焦虑症、严重打嗝，恶心，呕吐，剧痛。

因此，本研究的目的是研究氯丙嗪 (Largactil®) 对一组健康志愿者食道敏感性的影响。

试验设计 这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在研究氯丙嗪 (Largactil®) 对食道敏感性的影响。 由于氯丙嗪具有强镇静作用，推荐的给药剂量为健康受试者静脉推注 10 mg。

氯丙嗪吸收迅速，在体内分布广泛。 血浆半衰期约为 30 小时，代谢物的消除可能会延长。 它在肝脏中代谢，并从尿液和胆汁中排出。 虽然氯丙嗪本身的血浆浓度迅速下降，但氯丙嗪代谢物的排泄非常缓慢。 因此，静脉注射 10 mg 氯丙嗪（Largactil®，Sanofi Aventis France）。 输液将从 Largactil® 25 mg/5ml 安瓿中提取，用于静脉注射。 输液（Largactil®，Sanofi Aventis France）。 每个 25 毫克/5 毫升的安瓿仅供一名志愿者使用。

将为每个受试者安排两次疗程：一次安慰剂和一次氯丙嗪疗程，间隔至少一周。 在安慰剂治疗期间，将静脉注射 3ml NaCl 0.9%。使用与静脉注射相同的注射器 氯丙嗪给药。 会议将以双盲随机控制的方式进行。 安慰剂和氯丙嗪的给药顺序将通过在线随机化工具 (http://www.randomization.com/) 随机化。 随机化方案将由经验丰富的独立研究人员或研究护士执行，此人将准备并注射氯丙嗪或安慰剂。 这样，进行实际研究和数据分析的研究者将被蒙蔽，直到研究结束。

试验程序 在禁食过夜后，受试者将在 UZ Gasthuisberg 的内窥镜检查单元进行研究。 在每次会议开始时，将要求志愿者填写 2 份问卷（PANAS 和 STAI 状态），以评估刺激测试开始前的情绪状态。

多模态刺激探头将通过口腔放置在远端食道中。 将探头置于食道（气球顶部，LES 上方 10 厘米处）后，它将固定在下巴上，志愿者将在整个研究期间保持半卧位躺在床上。 摄入多模式食管刺激探头 15 分钟后，将通过静脉注射缓慢给予 10mg 氯丙嗪 (Largactil®) 或安慰剂（生理盐水）。 在停止服用氯丙嗪或安慰剂（盐水）后，将开始进行多模式刺激试验。

将使用多模式食管刺激探头进行研究，该探头允许对食管进行热、机械、电和化学刺激。 自 2010p 以来，该技术已常规执行。

在每次刺激期间，将指示受试者使用疼痛评分量表记录对刺激的感知。 这允许受试者以 0 到 10 的等级来衡量感知和疼痛。 将记录第一知觉、疼痛知觉阈值（PPT）和疼痛耐受阈值（PTT）。 当达到疼痛耐受阈值时，所有类型的食道刺激都会立即终止。 当达到疼痛耐受阈值 (PTT) 时，受试者将被要求画出所涉及的疼痛区域，以确定疼痛的位置。

热刺激将通过再循环生理盐水（NaCl 0.09%）进行，用水浴加热，通过安装在探头上的聚氨酯气球。 通过增加从水浴到气球的流速，刺激温度将稳步增加。 流速将由计算机操作的泵控制。 气球中的体积将保持在 5mL 不变，以避免对食道的机械刺激。 气球中的温度传感器将持续监测刺激温度，该温度将在整个研究过程中显示在计算机显示屏上。 最高刺激温度设置为 62°C。 当受试者达到 PTT 时，热刺激将终止。

机械刺激将通过安装在探头上的气球膨胀来进行。 生理盐水 (NaCl 0.09%) 流入球囊，引起膨胀，由计算机控制的泵（斜坡膨胀）调节。 在整个刺激过程中，气球中的体积会显示在计算机屏幕上。 将使用 37°C 的水进行机械刺激，以避免食道受到热刺激。

机械刺激之前会有一个预处理期，在此期间气球将膨胀，直到达到疼痛感知阈值 (PPT)。 该预处理期用于对食管组织进行预处理，让受试者适应机械扩张的感觉。 当受试者达到 PTT 或达到 50mL 的最大充气体积时，将终止刺激。

电刺激将由安装在球囊近端的 2 个刺激电极执行。 将使用标准电刺激器提供电阻滞脉冲。 在 200Hz 时，将给出持续时间为 1ms 的单突发脉冲。 脉冲幅度将稳步增加，步长为 0.5mA，间隔为 15 秒。 为安全起见，最大强度限制为 40 mA。 ECG 监测将作为食道电刺激期间的安全措施进行。 当受试者达到 PPT 时，将终止电刺激。

将通过在食道中注入酸性溶液 (HCl 0.1N) 在远端食道中进行化学刺激。 这是 Bernstein 测试的改编版，自六十年代初以来一直用于常规临床实践。 输液速度由蠕动输液泵控制，流速为 2ml/min。 刺激将持续最多 30 分钟，或在受试者达到疼痛耐受阈值 (PTT) 时终止。

在两次会议期间，将监测血压，并通过刺激前后的积极和消极影响表（PAS 和 NAS，也包括 PANAS）和状态-特质焦虑量表（STAI 状态）问卷评估总体情绪测试。 PANAS 由许多描述当前不同感觉和情绪的词组成。 STAI 状态经过验证，并广泛使用测量暂时性焦虑状态的问卷。 该量表由 20 个项目组成，采用 4 点量表进行回答。 分数表示为总分。

每个愿意参与这项研究的受试者都将接受心电图 (ECG)，因为心律改变（QT 间期延长）可能是一种副作用。 将记录病史并询问药物的使用情况。 在两次研究访问期间，将在基线和氯丙嗪或盐水给药后测量血压。