Het effect van chloorpromazine op slokdarmgevoeligheid bij gezonde vrijwilligers.

INLEIDING Gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ), gedefinieerd als de aanwezigheid van symptomen of laesies die kunnen worden toegeschreven aan het terugstromen van de maaginhoud in de slokdarm, is een aandoening die steeds vaker voorkomt in westerse samenlevingen. De meest typische symptomen zijn brandend maagzuur en regurgitatie, maar GORZ kan zich ook manifesteren door middel van een verscheidenheid aan slokdarm- en extra-oesofageale symptomen (bijv. chronische hoest).

Bij mensen is pijn een multimodale ervaring die bestaat uit sensorische, fysiologische en psychologische aspecten. Om de klinische situatie na te bootsen, zouden experimentele modellen gebaseerd moeten zijn op multimodale testregimes waarin verschillende receptoren en mechanismen van het centrale zenuwstelsel worden geactiveerd.

Vooruitgang in sensorische stimulatie van de slokdarm heeft aangetoond dat zowel typische als atypische symptomen niet alleen het gevolg kunnen zijn van zure reflux, maar ook van refluxgebeurtenissen met een lagere pH (pH 4-7). Uit literatuuronderzoek blijkt dat bij GORZ-patiënten met aanhoudende symptomen ondanks PPI-therapie aanhoudende zwakzure reflux als een belangrijke onderliggende factor kan worden beschouwd. De basis voor het ontstaan ​​van symptomen tijdens zwakzure refluxgebeurtenissen moet nog worden bepaald, maar zuurgevoeligheid in het pH-bereik van 4-7, mechanische uitzetting (versterkt door lucht in het refluxproduct), gevoeligheid voor andere chemische factoren (bijv. galzouten) en overgevoeligheid van de slokdarm voor fysiologische niveaus van reflux zijn allemaal voorgesteld.

Kahrilas et al. beschreef psychogene factoren als een alternatieve verklaring voor PPI-refractaire symptomen: hyperalgesie, allodynie, hypervigilantie en verhoogde angst. Angst en depressie bleken GERD-gerelateerde symptomen te verhogen in een populatie-gebaseerd onderzoek. Patiënten met een slechte reflux-symptoomcorrelatie vertonen naar verluidt een hoge mate van angst in vergelijking met patiënten met een goede reflux-symptoomcorrelatie. Bovendien is aangetoond dat verhoogde niveaus van angst geassocieerd waren met ernstigere retrosternale pijn en retrosternale verbranding bij GORZ-patiënten, samen met verhoogde niveaus van angst en depressie.

De studie van de interactie tussen psychologische toestand en gastro-intestinale functie is complex. Het is bekend dat angst een van de factoren is die de viscerale gevoeligheid bij mensen beïnvloedt. De onderzoekers speculeren dat viscerale overgevoeligheid een belangrijke rol speelt bij symptoomperceptie bij refractaire GORZ. Dit wordt gesuggereerd door de refluxparameters die gebruikelijk zijn binnen het fysiologische bereik tijdens PPI-therapie. De onderzoekers toonden eerder aan dat refractaire GORZ-patiënten een verhoogde viscerale gevoeligheid hebben voor thermische, chemische en mechanische slokdarmstimulatie in vergelijking met gezonde proefpersonen.

PROEFDOELSTELLINGEN Dopamine is een belangrijke modulator van de gastro-intestinale functie en het is bekend dat het een rol speelt bij angst. Bepaalde dopamine-antagonisten hebben in de klinische setting belangstelling gekregen vanwege hun effect op de motiliteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal.

Dopamine remt de lagere slokdarmsfincter (LES) druk en gastroduodenale motiliteit. Expressie van dopaminereceptoren in menselijke LES is aangetoond door Liu et al. Bepaalde dopamine-antagonisten, b.v. metoclopramide en domperidon, wekken een verhoging van de LES-druk op en stimuleren gastroduodenale motiliteit en maaglediging. Het is dan ook bewezen dat het van waarde is in bepaalde gevallen van gastroparese en bij het verlichten van misselijkheid en braken. Dopamine-antagonisten lijken ook nuttig te zijn bij de behandeling van reflux-oesofagitis.

Chloorpromazine, een dopaminereceptorantagonist, wordt sinds 1952 in de klinische praktijk gebruikt als een van de eerste antipsychotica en wordt gebruikt voor de behandeling van verschillende aandoeningen zoals schizofrenie en autisme bij volwassenen en kinderen, kortdurende behandeling van angst, ernstige hik , misselijkheid, braken, hevige pijn.

Daarom is het doel van deze studie om het effect van chloorpromazine (Largactil®) op de slokdarmgevoeligheid te onderzoeken bij een groep gezonde vrijwilligers.

PROEFOPZET Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om het effect van chloorpromazine (Largactil®) op de slokdarmgevoeligheid te onderzoeken. Vanwege het krachtige sedatieve effect van chloorpromazine is de aanbevolen toedieningsdosis een intraveneuze bolusinjectie van 10 mg voor gezonde proefpersonen.

Chloorpromazine wordt snel opgenomen en wijd verspreid in het lichaam. De plasmahalfwaardetijd is ongeveer 30 uur en de eliminatie van metabolieten kan verlengd zijn. Het wordt gemetaboliseerd in de lever en uitgescheiden in de urine en gal. Hoewel de plasmaconcentratie van chloorpromazine zelf snel afneemt, is de uitscheiding van de metabolieten van chloorpromazine erg traag. Daarom is 10 mg chloorpromazine (Largactil®, Sanofi Aventis Frankrijk) voor i.v. infusie zal worden genomen uit Largactil® 25 mg/5ml ampullen voor i.v. infusie (Largactil®, Sanofi Aventis Frankrijk). Elke ampul van 25 mg/5 ml wordt voor slechts één vrijwilliger gebruikt.

Voor elke proefpersoon worden twee sessies gepland: een placebo- en een chloorpromazine-sessie, met een tussenpoos van minimaal een week. Tijdens placebosessies wordt 3ml NaCl 0,9% i.v. toegediend. met een identieke spuit als die voor i.v. chloorpromazine toediening. Sessies worden op een dubbelblinde, willekeurig gecontroleerde manier uitgevoerd. De volgorde van toediening van placebo en chloorpromazine wordt gerandomiseerd door een online randomisatietool (http://www.randomization.com/). Het randomisatieschema wordt uitgevoerd door een ervaren onafhankelijke onderzoeker of studieverpleegkundige, deze persoon bereidt chloorpromazine of placebo voor en injecteert deze. Op deze manier wordt de onderzoeker die het daadwerkelijke onderzoek en de data-analyse uitvoert, geblindeerd totdat het onderzoek wordt beëindigd.

PROEFPROCEDURES Na een nacht vasten worden proefpersonen verwacht op de endoscopie-eenheid van het UZ Gasthuisberg, waar de studie zal worden uitgevoerd. Aan het begin van elke sessie wordt de vrijwilliger gevraagd om 2 vragenlijsten in te vullen (PANAS en STAI-state) om de emotionele status te beoordelen voordat de stimulatietests beginnen.

De multimodale stimulatiesonde wordt door de mond in de distale slokdarm geplaatst. Nadat de sonde in de slokdarm is geplaatst (bovenkant van de ballon 10 cm boven de LES), wordt deze aan de kin bevestigd en blijft de vrijwilliger gedurende de gehele onderzoeksperiode in een bed, in half liggende positie. Vijftien minuten na inname van de multimodale slokdarmstimulatiesonde wordt langzaam 10 mg chloorpromazine (Largactil®) of placebo (zoutoplossing) toegediend via een intraveneuze injectie. Na toediening van chloorpromazine of placebo (zoutoplossing) worden de multimodale stimulatietesten gestart.

Er zullen studies worden uitgevoerd met behulp van een multimodale slokdarmstimulatiesonde die thermische, mechanische, elektrische en chemische stimulatie van de slokdarm mogelijk maakt. Deze techniek wordt routinematig uitgevoerd sinds 2010p.

Tijdens elke stimulatie krijgen de proefpersonen de instructie om de perceptie van stimuli vast te leggen met behulp van een pijnscoreschaal. Hierdoor kan de proefpersoon perceptie en pijn schalen op een schaal van 0 tot 10. Eerste perceptie, pijnperceptiedrempel (PPT) en pijntolerantiedrempel (PTT) worden geregistreerd. Alle soorten slokdarmstimulaties worden onmiddellijk beëindigd wanneer de pijndrempel is bereikt. Op het moment dat de pijntolerantiedrempel (PTT) wordt bereikt, wordt de proefpersonen gevraagd het gebied van de doorverwezen pijn te tekenen om aan te geven waar de pijn zich bevindt.

Thermische stimulatie wordt uitgevoerd door een zoutoplossing (NaCl 0,09%), verwarmd door een waterbad, opnieuw te laten circuleren door de polyurethaanballon die op de sonde is gemonteerd. De stimulatietemperatuur wordt gestaag verhoogd door de stroomsnelheid van het waterbad naar de ballon te verhogen. De stroomsnelheid wordt geregeld door een computergestuurde pomp. Het volume in de ballon wordt constant op 5 ml gehouden om mechanische stimulatie van de slokdarm te voorkomen. Een temperatuursensor in de ballon zal continu de stimulatietemperatuur bewaken, die tijdens het onderzoek op een computerscherm zal worden weergegeven. De maximale stimulatietemperatuur is ingesteld op 62°C. Thermische stimulatie wordt beëindigd wanneer het onderwerp PTT bereikt.

Mechanische stimulatie wordt uitgevoerd door uitzetting van de ballon die op de sonde is gemonteerd. De stroom zoutoplossing (NaCl 0,09%) in de ballon, die de uitzetting induceert, wordt geregeld door een computergestuurde pomp (oplopende uitzetting). Het volume in de ballon wordt tijdens de stimulatie op het computerscherm weergegeven. Mechanische stimulaties worden uitgevoerd met water van 37°C, om thermische stimulatie van de slokdarm te vermijden.

Mechanische stimulatie wordt voorafgegaan door een preconditioneringsperiode waarin de ballon wordt uitgezet totdat de pijnperceptiedrempel (PPT) is bereikt. Deze preconditioneringsperiode wordt gebruikt om het slokdarmweefsel te preconditioneren en om de proefpersoon te laten wennen aan het gevoel van mechanische uitzetting. De stimulatie wordt beëindigd wanneer de proefpersoon PTT bereikt of wanneer het maximale opblaasvolume van 50 ml is bereikt.

Elektrische stimulatie wordt uitgevoerd door 2 stimulatie-elektroden die proximaal van de ballon zijn gemonteerd. Elektrische blokpulsen worden gegeven met behulp van een standaard elektrische stimulator. Enkele burst-pulsen worden gegeven met een duur van 1 ms bij 200 Hz. De amplitude van de pulsen zal gestaag toenemen, met stappen van 0,5mA en een interval van 15 seconden. Voor de veiligheid is de maximale intensiteit beperkt tot 40 mA. ECG-bewaking zal worden uitgevoerd als veiligheidsmaatregel tijdens de elektrische stimulatie van de slokdarm. Elektrische stimulatie wordt beëindigd wanneer de proefpersoon PPT bereikt.

Chemische stimulatie wordt uitgevoerd in de distale slokdarm door een zure oplossing (HCl 0,1N) in de slokdarm te infunderen. Dit is een aanpassing van de Bernstein-test, die sinds het begin van de jaren zestig in de klinische praktijk wordt gebruikt. De infusiesnelheid wordt geregeld door een peristaltische infusiepomp met een stroomsnelheid van 2 ml/min. De stimulatie duurt maximaal 30 minuten of wordt beëindigd wanneer de proefpersoon de pijntolerantiedrempel (PTT) bereikt.

Tijdens beide sessies wordt de bloeddruk gecontroleerd en wordt de algemene stemming beoordeeld door middel van de Positive and Negative Affect Schedule (PAS en NAS, ook PANAS) en de State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) vragenlijsten voor en na de stimulatie testen. De PANAS bestaat uit een aantal woorden die verschillende gevoelens en emoties op dit moment beschrijven. De STAI-toestand is een gevalideerde en veelgebruikte vragenlijst die voorbijgaande angsttoestanden meet. De schaal bestaat uit 20 items, die worden beantwoord op een 4-puntsschaal. Scores worden uitgedrukt als totale somscores.

Elke proefpersoon die bereid is om aan dit onderzoek deel te nemen, zal een elektrocardiogram (ECG) ondergaan, aangezien verandering van het hartritme (verlenging van het QT-interval) een mogelijke bijwerking is. Er wordt een anamnese afgenomen en het gebruik van medicatie wordt nagevraagd. Tijdens beide studiebezoeken zal de bloeddruk worden gemeten bij aanvang en na toediening van chloorpromazine of zoutoplossing.