O efeito da clorpromazina na sensibilidade esofágica em voluntários saudáveis.

INTRODUÇÃO A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), definida como a presença de sintomas ou lesões que podem ser atribuídas ao refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago, é uma condição cada vez mais prevalente nas sociedades ocidentais. Os sintomas mais típicos são azia e regurgitação, no entanto, a DRGE também pode manifestar-se através de uma variedade de sintomas esofágicos e extra-esofágicos (p. Tosse crônica).

Em humanos, a dor é uma experiência multimodal composta de aspectos sensoriais, fisiológicos e psicológicos. A fim de mimetizar a situação clínica, os modelos experimentais devem ser baseados em regimes de testes multimodais nos quais diferentes receptores e mecanismos do sistema nervoso central são ativados.

Avanços na estimulação sensorial esofágica estabeleceram que sintomas típicos e atípicos podem surgir não apenas do refluxo ácido, mas também de eventos de refluxo com pH menos ácido (pH 4-7). A revisão da literatura mostra que em pacientes com DRGE com sintomas persistentes, apesar da terapia com IBP, o refluxo ácido fracamente contínuo pode ser considerado um importante fator subjacente. A base para a geração de sintomas durante eventos de refluxo fracamente ácido ainda precisa ser determinada, mas a sensibilidade ácida na faixa de pH 4-7, distensão mecânica (aumentada pelo ar no refluxo), sensibilidade a outros fatores químicos (por exemplo, sais biliares) e hipersensibilidade esofágica a níveis fisiológicos de refluxo.

Kahrilas et al. descreveram fatores psicogênicos como uma explicação alternativa para sintomas refratários a IBP: hiperalgesia, alodinia, hipervigilância e aumento da ansiedade. Ansiedade e depressão foram encontrados para aumentar os sintomas relacionados à DRGE em um estudo de base populacional. Pacientes com uma correlação ruim de sintomas de refluxo exibem um alto nível de ansiedade em comparação com pacientes que exibem boa correlação de sintomas de refluxo. Além disso, foi demonstrado que níveis aumentados de ansiedade foram associados a dor retroesternal mais intensa e queimação retroesternal em pacientes com DRGE, juntamente com níveis aumentados de ansiedade e depressão.

O estudo da interação entre estado psicológico e função gastrointestinal é complexo. Sabe-se que a ansiedade é um dos fatores que afetam a sensibilidade visceral em humanos. Os investigadores especulam que a hipersensibilidade visceral desempenha um papel importante na percepção dos sintomas na DRGE refratária. Isso é sugerido pelos parâmetros de refluxo que são usuais dentro da faixa fisiológica durante a terapia com IBP. Os pesquisadores demonstraram anteriormente que pacientes com DRGE refratária têm sensibilidade visceral aumentada para estimulação térmica, química e mecânica do esôfago em comparação com indivíduos saudáveis.

OBJETIVOS DO ESTUDO A dopamina é um importante modulador da função gastrointestinal e é conhecido por desempenhar um papel na ansiedade. Certos antagonistas da dopamina ganharam interesse no cenário clínico por causa de seu efeito na motilidade do trato gastrointestinal superior.

A dopamina inibe a pressão do esfíncter esofágico inferior (LES) e a motilidade gastroduodenal. A expressão de receptores de dopamina no LES humano foi demonstrada por Liu et al. Certos antagonistas da dopamina, e. metoclopramida e domperidona, provocam um aumento na pressão do EEI e estimulam a motilidade gastroduodenal e o esvaziamento gástrico. Consequentemente, provou ser útil em certos casos de gastroparesia e no alívio de náuseas e vômitos. Os antagonistas da dopamina também parecem ser úteis no tratamento da esofagite de refluxo.

A clorpromazina, um antagonista do receptor de dopamina, tem sido usada na prática clínica como um dos primeiros medicamentos antipsicóticos desde 1952 e é usada para tratar vários distúrbios, como esquizofrenia e autismo em adultos e crianças, tratamento de curto prazo da ansiedade, soluços graves , náuseas, vómitos, dor intensa.

Portanto, o objetivo deste estudo é investigar o efeito da clorpromazina (Largactil®), na sensibilidade esofágica em um grupo de voluntários saudáveis.

DESENHO DO ENSAIO Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para investigar o efeito da clorpromazina (Largactil®) na sensibilidade esofágica. Devido ao potente efeito sedativo da clorpromazina, a dose de administração recomendada é uma injeção intravenosa em bolus de 10 mg para indivíduos saudáveis.

A clorpromazina é rapidamente absorvida e amplamente distribuída no corpo. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 30 horas e a eliminação dos metabólitos pode ser prolongada. É metabolizado no fígado e excretado na urina e na bile. Embora a própria concentração plasmática da clorpromazina diminua rapidamente, a excreção dos metabólitos da clorpromazina é muito lenta. Portanto, 10 mg de clorpromazina (Largactil®, Sanofi Aventis France) para administração i.v. a infusão será retirada de ampolas Largactil® 25 mg/5ml para administração i.v. infusão (Largactil®, Sanofi Aventis França). Cada ampola de 25 mg/5ml será utilizada para apenas um voluntário.

Serão agendadas duas sessões para cada sujeito: uma sessão de placebo e uma de clorpromazina, com pelo menos uma semana de intervalo. Durante as sessões de placebo, 3ml de NaCl 0,9% serão administrados i.v. com uma seringa idêntica à utilizada para administração i.v. administração de clorpromazina. As sessões serão realizadas de forma duplo-cega, randomizada e controlada. A ordem de administração de placebo e clorpromazina será randomizada por uma ferramenta de randomização online (http://www.randomization.com/). O esquema de randomização será realizado por um pesquisador independente experiente ou enfermeira do estudo, esta pessoa irá preparar e injetar clorpromazina ou placebo. Desta forma, o investigador que realiza o estudo real e a análise de dados ficará cego até o término do estudo.

PROCEDIMENTOS DO ENSAIO Após um jejum noturno, os participantes são esperados na unidade de endoscopia da UZ Gasthuisberg, onde o estudo será realizado. No início de cada sessão será solicitado ao voluntário o preenchimento de 2 questionários (PANAS e STAI-state) para avaliação do estado emocional antes do início dos testes de estimulação.

A sonda de estimulação multimodal será posicionada pela boca no esôfago distal. Após a sonda ser posicionada no esôfago (topo do balão 10 cm acima do EEI), ela será fixada no queixo e o voluntário permanecerá em leito, em posição semi-deitada, durante todo o período do estudo. Quinze minutos após a ingestão da sonda de estimulação esofágica multimodal, 10mg de clorpromazina (Largactil®) ou placebo (soro fisiológico) serão administrados lentamente por injeção intravenosa. Após a administração de clorpromazina ou placebo (soro fisiológico) serão iniciados os testes de estimulação multimodal.

Os estudos serão realizados utilizando uma sonda de estimulação esofágica multimodal que permite a estimulação térmica, mecânica, elétrica e química do esôfago. Esta técnica é realizada rotineiramente desde 2010p.

Durante cada estimulação, os sujeitos serão instruídos a registrar a percepção dos estímulos usando a escala de pontuação da dor. Isso permite que o sujeito dimensione a percepção e a dor em uma escala de 0 a 10. A primeira percepção, o limiar de percepção da dor (PPT) e o limiar de tolerância à dor (PTT) serão registrados. Todos os tipos de estimulação esofágica serão imediatamente interrompidos quando o limiar de tolerância à dor for atingido. No momento em que o limiar de tolerância à dor for atingido (PTT), os sujeitos serão solicitados a desenhar a área de dor referida, para identificar onde a dor está localizada.

A estimulação térmica será realizada pela recirculação de solução salina (NaCl 0,09%), aquecida em banho-maria, através do balão de poliuretano montado na sonda. A temperatura de estimulação aumentará constantemente aumentando a taxa de fluxo do banho-maria para o balão. A taxa de fluxo será controlada por uma bomba operada por computador. O volume no balão será mantido constante em 5mL para evitar a estimulação mecânica do esôfago. Um sensor de temperatura presente no balão monitorará continuamente a temperatura de estimulação, que será exibida em uma tela de computador durante todo o estudo. A temperatura máxima de estimulação é definida em 62°C. A estimulação térmica será encerrada quando o sujeito atingir o PTT.

A estimulação mecânica será realizada pela distensão do balão montado na sonda. O fluxo de solução salina (NaCl 0,09%) para dentro do balão, induzindo a distensão, é regulado por uma bomba controlada por computador (distensão em rampa). O volume no balão é exibido na tela do computador durante a estimulação. As estimulações mecânicas serão realizadas com água a 37°C, para evitar a estimulação térmica do esôfago.

A estimulação mecânica será precedida por um período de pré-condicionamento durante o qual o balão será distendido até que o limiar de percepção de dor (LDP) seja atingido. Este período de pré-condicionamento é usado para pré-condicionar o tecido esofágico e permitir que o sujeito se acostume com a sensação de distensão mecânica. A estimulação será encerrada quando o sujeito atingir o PTT ou quando o volume máximo de insuflação de 50mL for atingido.

A estimulação elétrica será realizada por 2 eletrodos de estimulação montados proximalmente ao balão. Os pulsos de bloqueio elétrico serão dados usando um estimulador elétrico padrão. Pulsos de rajada única serão dados com duração de 1ms a 200Hz. A amplitude dos pulsos aumentará constantemente, com passos de 0,5mA e um intervalo de 15 segundos. Por segurança, a intensidade máxima é limitada a 40 mA. A monitorização do ECG será realizada como medida de segurança durante as estimulações elétricas do esôfago. A estimulação elétrica será encerrada quando o sujeito atingir o PPT.

A estimulação química será realizada no esôfago distal por meio da infusão de uma solução ácida (HCl 0,1N) no esôfago. Trata-se de uma adaptação do teste de Bernstein, utilizado na rotina clínica desde o início dos anos sessenta. A taxa de infusão é controlada por uma bomba de infusão peristáltica com uma taxa de fluxo de 2ml/min. A estimulação durará no máximo 30 minutos ou será encerrada quando os sujeitos atingirem o limiar de tolerância à dor (PTT).

Durante ambas as sessões, a pressão arterial será monitorada e uma avaliação do humor geral será realizada pelos questionários Positive and Negative Affect Schedule (PAS e NAS, também PANAS) e State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) antes e depois da estimulação testes. O PANAS consiste em uma série de palavras que descrevem diferentes sentimentos e emoções no momento presente. O estado STAI é um questionário validado e amplamente utilizado para medir estados transitórios de ansiedade. A escala é composta por 20 itens, que são respondidos em uma escala de 4 pontos. As pontuações são expressas como pontuações de soma total.

Cada sujeito que se dispuser a participar deste estudo será submetido a um eletrocardiograma (ECG), pois a alteração do ritmo cardíaco (prolongamento do intervalo QT), é um possível efeito colateral. O histórico médico será obtido e o uso de medicamentos será questionado. Durante ambas as visitas do estudo, a pressão arterial será medida no início e após a administração de clorpromazina ou solução salina.