Effekten av klorpromazin på esofageal känslighet hos friska frivilliga.

INTRODUKTION Gastro-esofageal refluxsjukdom (GERD), definierad som närvaron av symtom eller lesioner som kan tillskrivas reflux av maginnehåll i matstrupen, är ett allt vanligare tillstånd i västerländska samhällen. De mest typiska symtomen är halsbränna och uppstötningar, men GERD kan också visa sig genom en mängd olika esofageala och extra-esofageala symtom (t. kronisk hosta).

Hos människor är smärta en multimodal upplevelse sammansatt av sensoriska, fysiologiska och psykologiska aspekter. För att efterlikna den kliniska situationen bör experimentella modeller baseras på multimodala testregimer där olika receptorer och mekanismer i centrala nervsystemet aktiveras.

Framsteg inom esofageal sensorisk stimulering har fastställt att både typiska och atypiska symtom inte bara kan uppstå från sura uppstötningar utan också från refluxhändelser med mindre surt pH (pH 4-7). Litteraturgenomgång visar att hos GERD-patienter med kvarstående symtom trots PPI-behandling kan pågående svagt sura reflux betraktas som en viktig bakomliggande faktor. Grunden för generering av symtom under svagt sura refluxhändelser återstår att fastställa, men syrakänslighet i pH-intervallet 4-7, mekanisk utspänning (förstärkt av luft i refluxatet), känslighet för andra kemiska faktorer (t.ex. gallsalter) och esofagusöverkänslighet mot fysiologiska nivåer av reflux har alla föreslagits.

Kahrilas et al. beskrev psykogena faktorer som en alternativ förklaring till PPI-refraktära symtom: hyperalgesi, allodyni, hypervigilans och ökad ångest. Ångest och depression visade sig öka GERD-relaterade symtom i en befolkningsbaserad studie. Patienter med dålig reflux-symptomkorrelation uppvisar enligt uppgift en hög nivå av ångest jämfört med patienter som uppvisar god reflux-symptomkorrelation. Dessutom har det visat sig att ökade nivåer av ångest var förknippade med svårare retrosternal smärta och retrosternal sveda hos GERD-patienter tillsammans med ökade nivåer av ångest och depression.

Studiet av interaktionen mellan psykologiskt tillstånd och mag-tarmfunktion är komplex. Det är känt att ångest är en av de faktorer som påverkar visceral känslighet hos människor. Utredarna spekulerar i att visceral överkänslighet spelar en viktig roll i symtomuppfattningen vid refraktär GERD. Detta antyds av refluxparametrarna som är vanliga inom det fysiologiska området under PPI-behandling. Utredarna har tidigare visat att patienter med refraktär GERD har ökad visceral känslighet för termisk, kemisk och mekanisk esofagusstimulering jämfört med friska försökspersoner.

FÖRSÖKSMÅL Dopamin är en viktig modulator av mag-tarmfunktionen och är känt för att spela en roll vid ångest. Vissa dopaminantagonister har fått intresse i den kliniska miljön på grund av deras effekt på rörligheten i den övre mag-tarmkanalen.

Dopamin hämmar lägre esofagusfinktertryck (LES) och gastroduodenal motilitet. Uttryck av dopaminreceptorer i human LES har visats av Liu et al. Vissa dopaminantagonister t.ex. metoklopramid och domperidon, framkallar en ökning av LES-trycket och stimulerar gastroduodenal motilitet och magtömning. Det har följaktligen visat sig vara av värde i vissa fall av gastropares och för att lindra illamående och kräkningar. Dopaminantagonister verkar också vara användbara vid behandling av refluxesofagit.

Klorpromazin, en dopaminreceptorantagonist, har använts i klinisk praxis som ett av de första antipsykotiska läkemedlen sedan 1952 och används för att behandla olika störningar som schizofreni och autism hos vuxna och barn, korttidsbehandling av ångest, svår hicka , illamående, kräkningar, svår smärta.

Därför är syftet med denna studie att undersöka effekten av klorpromazin (Largactil®), på matstrupskänslighet hos en grupp friska frivilliga.

PRÖVNINGSDESIGN Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att undersöka effekten av klorpromazin (Largactil®) på matstrupskänslighet. På grund av klorpromazins potenta lugnande effekt är den rekommenderade administreringsdosen en intravenös bolusinjektion på 10 mg för friska försökspersoner.

Klorpromazin absorberas snabbt och distribueras brett i kroppen. Plasmahalveringstid är cirka 30 timmar och elimineringen av metaboliter kan förlängas. Det metaboliseras i levern och utsöndras i urin och galla. Även om plasmakoncentrationen av klorpromazin i sig självt snabbt sjunker, är utsöndringen av klorpromazinmetaboliter mycket långsam. Därför bör 10 mg klorpromazin (Largactil®, Sanofi Aventis Frankrike) för i.v. infusion kommer att tas från Largactil® 25 mg/5ml ampuller för i.v. infusion (Largactil®, Sanofi Aventis Frankrike). Varje ampull på 25 mg/5 ml kommer att användas för endast en frivillig.

Två sessioner kommer att schemaläggas för varje försöksperson: en placebo- och en klorpromazinsession, med minst en veckas intervall. Under placebosessioner kommer 3ml NaCl 0,9% att administreras i.v. med en identisk spruta som den som används för i.v. administrering av klorpromazin. Sessionerna kommer att köras på ett dubbelblindt randomiserat-kontrollerat sätt. Ordningen för administrering av placebo och klorpromazin kommer att randomiseras av ett randomiseringsverktyg online (http://www.randomization.com/). Randomiseringsschemat kommer att utföras av en erfaren oberoende forskare eller studiesköterska, denna person kommer att förbereda och injicera klorpromazin eller placebo. På detta sätt kommer den utredare som utför själva studien och dataanalysen att bli blind tills studien avslutas.

PRÖVNINGSPROCEDURER Efter en övernattning väntas försökspersoner till endoskopienheten på UZ Gasthuisberg, där studien kommer att utföras. I början av varje session kommer volontären att bli ombedd att fylla i 2 frågeformulär (PANAS och STAI-tillstånd) för att bedöma den känslomässiga statusen innan stimuleringstesterna påbörjas.

Den multimodala stimuleringssonden kommer att placeras genom munnen i den distala matstrupen. Efter att sonden har placerats i matstrupen (toppen av ballongen 10 cm ovanför LES), kommer den att fästas vid hakan och den frivilliga kommer att ligga kvar i en säng, i halvt liggande läge under hela studieperioden. Femton minuter efter intag av den multimodala esofagusstimuleringsproben kommer 10 mg klorpromazin (Largactil®) eller placebo (saltlösning) långsamt att administreras via intravenös injektion. Efter administrering av klorpromazin eller placebo (saltlösning) kommer de multimodala stimuleringstesterna att påbörjas.

Studier kommer att utföras med hjälp av en multimodal esofagusstimuleringssond som möjliggör termiska, mekaniska, elektriska och kemiska stimulanser av esofagus. Denna teknik utförs rutinmässigt sedan 2010p.

Under varje stimulering kommer försökspersonerna att instrueras att registrera uppfattningen av stimuli med hjälp av smärtskala. Detta gör att försökspersonen kan skala uppfattning och smärta på en skala från 0 till 10. Första uppfattningen, smärtuppfattningströskel (PPT) och smärttoleranströskel (PTT) kommer att registreras. Alla typer av esofagusstimuleringar avbryts omedelbart när smärttoleranströskeln har nåtts. Vid den tidpunkt då smärttoleranströskeln uppnås (PTT), kommer försökspersonerna att bli ombedda att rita det hänvisade smärtområdet för att identifiera var smärtan finns.

Termisk stimulering kommer att utföras genom att återcirkulera en koksaltlösning (NaCl 0,09 %), uppvärmd av ett vattenbad, genom polyuretanballongen som är monterad på sonden. Stimuleringstemperaturen kommer att ökas stadigt genom att öka flödeshastigheten från vattenbadet till ballongen. Flödeshastigheten kommer att styras av en datordriven pump. Volymen i ballongen kommer att hållas konstant vid 5 ml för att undvika mekanisk stimulering av matstrupen. En temperatursensor som finns i ballongen kommer kontinuerligt att övervaka stimuleringstemperaturen, som kommer att visas på en datorskärm under hela studien. Maximal stimuleringstemperatur är inställd på 62°C. Termisk stimulering kommer att avslutas när patienten når PTT.

Mekanisk stimulering kommer att utföras genom att ballongen som är monterad på sonden skjuts ut. Flödet av koksaltlösning (NaCl 0,09%) in i ballongen, vilket inducerar utvidgningen, regleras av en datorstyrd pump (ramputvidgning). Volymen i ballongen visas på datorskärmen under hela stimuleringen. Mekaniska stimuleringar kommer att utföras med vatten på 37°C för att undvika termisk stimulering av matstrupen.

Mekanisk stimulering kommer att föregås av en förkonditioneringsperiod under vilken ballongen kommer att utvidgas tills smärtuppfattningströskeln (PPT) nås. Denna förkonditioneringsperiod används för att förkonditionera esofagusvävnaden och för att låta patienten vänja sig vid känslan av mekanisk uttänjning. Stimuleringen kommer att avslutas när patienten uppnår PTT eller när den maximala uppblåsningsvolymen på 50 ml uppnås.

Elektrisk stimulering kommer att utföras av 2 stimuleringselektroder monterade proximalt till ballongen. Elektriska blockpulser kommer att ges med hjälp av en vanlig elektrisk stimulator. Enstaka pulspulser kommer att ges med en varaktighet på 1ms vid 200Hz. Amplituden på pulserna kommer att öka stadigt, med steg på 0,5 mA och ett intervall på 15 sekunder. För säkerhets skull är den maximala intensiteten begränsad till 40 mA. EKG-övervakning kommer att utföras som en säkerhetsåtgärd under de elektriska stimuleringarna av matstrupen. Elektrisk stimulering kommer att avslutas när försökspersonen nått PPT.

Kemisk stimulering kommer att utföras i distal matstrupe genom infusion av en sur lösning (HCl 0,1 N) i matstrupen. Detta är en anpassning av Bernstein-testet, som använts i rutinmässig klinisk praxis sedan början av sextiotalet. Infusionshastigheten kontrolleras av en peristaltisk infusionspump med en flödeshastighet på 2 ml/min. Stimuleringen kommer att pågå i högst 30 minuter eller kommer att avslutas när försökspersoner når smärttoleranströskel (PTT).

Under båda sessionerna kommer blodtrycket att övervakas och en bedömning av allmänt humör kommer att utföras av Positive and Negative Affect Schedule (PAS och NAS, även PANAS) och State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) frågeformulär före och efter stimuleringen tester. PANAS består av ett antal ord som beskriver olika känslor och känslor för närvarande. STAI-tillståndet är validerat och allmänt använt frågeformulär som mäter tillfälliga ångesttillstånd. Skalan består av 20 punkter, som besvaras på en 4-gradig skala. Poäng uttrycks som totalsummapoäng.

Varje försöksperson som är villig att delta i denna studie kommer att underkastas ett elektrokardiogram (EKG) eftersom förändring av hjärtrytmen (förlängning av QT-intervallet) är en möjlig biverkning. Anamnes kommer att tas och användningen av medicin kommer att efterfrågas. Under båda studiebesöken kommer blodtrycket att mätas vid baslinjen och efter administrering av klorpromazin eller koksaltlösning.