健康なボランティアの食道過敏症に対するクロルプロマジンの効果。

はじめに 胃食道逆流症 (GERD) は、胃内容物の食道への逆流に起因する症状または病変の存在として定義され、西洋社会でますます蔓延している状態です。 最も典型的な症状は胸やけと逆流ですが、逆流性食道炎はさまざまな食道および食道外の症状を通じて現れることもあります。 慢性咳嗽）。

人間の場合、痛みは、感覚的、生理学的、心理的側面から構成されたマルチモーダルな体験です。 臨床状況を模倣するために、実験モデルは、さまざまな受容体と中枢神経系メカニズムが活性化されるマルチモーダル試験レジメンに基づいている必要があります。

食道感覚刺激の進歩により、典型的な症状と非典型的な症状の両方が、酸の逆流だけでなく、酸性度の低い pH (pH 4 ～ 7) での逆流イベントからも発生する可能性があることが確立されました。 文献レビューによると、PPI 療法にもかかわらず症状が持続する GERD 患者では、進行中の弱酸性逆流が重要な潜在的要因と見なすことができます。 弱酸性の逆流イベント中の症状発生の根拠はまだ決定されていませんが、pH 4 ～ 7 の範囲での酸感受性、機械的膨満 (還流液中の空気によって強化される)、他の化学的要因 (例: 胆汁塩）および生理学的レベルの逆流に対する食道過敏症はすべて提案されています。

カリラス等。は、PPI 不応症状の別の説明として心因性要因を説明しました: 痛覚過敏、アロディニア、過覚醒、および不安の増加。 人口ベースの研究では、不安とうつ病が GERD 関連の症状を増加させることがわかっています。 報告によると、逆流と症状の相関が低い患者は、逆流と症状の相関が良好な患者と比較して、高いレベルの不安を示します。 さらに、不安レベルの上昇は、不安および抑うつレベルの上昇とともに、GERD患者のより深刻な胸骨後痛および胸骨後灼熱と関連していることが示されています。

心理状態と胃腸機能の相互作用の研究は複雑です。 不安は、人間の内臓感受性に影響を与える要因の 1 つであることは知られています。 研究者らは、内臓過敏症が難治性 GERD の症状認識に重要な役割を果たしていると推測しています。 これは、PPI 治療中の通常の生理学的範囲内にある逆流パラメータによって示唆されます。 研究者らは以前、難治性のGERD患者は、健康な被験者と比較して、熱的、化学的、および機械的な食道刺激に対する内臓の感受性が高いことを示しました。

試験の目的 ドーパミンは胃腸機能の重要なモジュレーターであり、不安に関与することが知られています。 特定のドーパミン拮抗薬は、上部消化管の運動性に影響を与えるため、臨床現場で関心を集めています。

ドーパミンは、下部食道括約筋 (LES) 圧と胃十二指腸運動を阻害します。 ヒト LES におけるドーパミン受容体の発現は、Liu らによって示されています。 特定のドーパミン拮抗薬。 メトクロプラミドとドンペリドンは、LES 圧の上昇を誘発し、胃十二指腸運動と胃排出を刺激します。 その結果、特定の胃不全麻痺の症例や、吐き気や嘔吐の緩和に価値があることが証明されています. ドーパミン拮抗薬は、逆流性食道炎の管理にも役立つようです。

ドーパミン受容体拮抗薬であるクロルプロマジンは、1952 年以来、最初の抗精神病薬の 1 つとして臨床現場で使用されており、成人および子供の統合失調症や自閉症、不安の短期治療、重度のしゃっくりなどのさまざまな障害の治療に使用されています。 、吐き気、嘔吐、激痛。

したがって、この研究の目的は、健康なボランティア グループの食道過敏症に対するクロルプロマジン (Largactil®) の効果を調査することです。

試験デザイン これは、食道過敏症に対するクロルプロマジン (Largactil®) の効果を調査するための無作為二重盲検プラセボ対照試験です。 クロルプロマジンの強力な鎮静効果により、推奨される投与量は、健康な被験者に対して 10 mg の静脈内ボーラス注射です。

クロルプロマジンは急速に吸収され、体内に広く分布します。 血漿中の半減期は約 30 時間で、代謝産物の排出が長引く可能性があります。 肝臓で代謝され、尿や胆汁に排泄されます。 クロルプロマジン自体の血漿濃度は急速に低下しますが、クロルプロマジン代謝物の排泄は非常にゆっくりです。 したがって、10 mg のクロルプロマジン (Largactil®、Sanofi Aventis France) 点滴は、Largactil® 25 mg/5 ml アンプルから静脈内投与されます。 注入（Largactil®、Sanofi Aventis France）。 25 mg/5 ml の各アンプルは、1 人のボランティアにのみ使用されます。

被験者ごとに 2 つのセッションが予定されています。 プラセボ セッション中は、3ml NaCl 0.9% を静脈内投与します。静脈内注射に使用されるものと同じ注射器で。 クロルプロマジン投与。 セッションは、二重盲検無作為制御方式で実行されます。 プラセボとクロルプロマジンの投与順序は、オンライン無作為化ツール (http://www.randomization.com/) によって無作為化されます。 無作為化スキームは、経験豊富な独立した研究者または研究看護師によって実行されます。この人は、クロルプロマジンまたはプラセボを準備して注射します。 このようにして、実際の研究とデータ分析を行う研究者は、研究が終了するまで盲検化されます。

治験手順 一晩絶食した後、被験者は研究が行われる UZ Gasthuisberg の内視鏡検査ユニットで行われる予定です。 各セッションの開始時に、ボランティアは、刺激テストの開始前に感情状態を評価するために、2 つのアンケート (PANAS および STAI 状態) に記入するよう求められます。

マルチモーダル刺激プローブは、遠位食道の口から配置されます。 プローブが食道 (LES の 10 cm 上のバルーンの上部) に配置された後、プローブはあごに固定され、ボランティアはベッドに残り、調査期間全体で半横臥位になります。 マルチモーダル食道刺激プローブの摂取から 15 分後に、10mg のクロルプロマジン (Largactil®) またはプラセボ (生理食塩水) を静脈内注射でゆっくりと投与します。 クロルプロマジンまたはプラセボ（生理食塩水）の投与を中止した後、マルチモーダル刺激試験を開始します。

研究は、食道の熱的、機械的、電気的および化学的刺激を可能にするマルチモーダル食道刺激プローブを使用して実行されます。 この手法は、2010p 以降、定期的に実行されています。

各刺激の間、被験者は痛みのスコアリングスケールを使用して刺激の知覚を記録するように指示されます。 これにより、被験者は知覚と痛みを 0 から 10 までのスケールでスケーリングできます。 最初の知覚、疼痛知覚閾値 (PPT) および疼痛耐性閾値 (PTT) が記録されます。 食道刺激のすべてのタイプは、痛みの許容範囲に達するとすぐに終了します。 痛みの許容閾値に達した時点 (PTT) で、被験者は、痛みがどこにあるかを特定するために、関連する痛みの領域を描くように求められます。

熱刺激は、プローブに取り付けられたポリウレタンバルーンを介して、ウォーターバスで加熱された生理食塩水（NaCl 0.09％）を再循環させることによって実行されます。 刺激温度は、水浴からバルーンへの流量を増加させることによって着実に上昇します。 流量はコンピュータ操作のポンプによって制御されます。 食道への機械的刺激を避けるため、バルーンの容量は 5 mL で一定に保たれます。 バルーンに存在する温度センサーは、刺激温度を継続的に監視します。これは、調査中、コンピューターのディスプレイに表示されます。 最高刺激温度は 62°C に設定されています。 被験者が PTT に到達すると、熱刺激は終了します。

機械的刺激は、プローブに取り付けられたバルーンの膨張によって実行されます。 膨張を誘発するバルーンへの生理食塩水 (NaCl 0.09%) の流れは、コンピューター制御のポンプ (ランプ膨張) によって調整されます。 バルーン内のボリュームは、刺激を通じてコン​​ピューター画面に表示されます。 食道の熱刺激を避けるために、37℃の水で機械的刺激を行います。

機械的刺激の前に、痛覚閾値 (PPT) に達するまでバルーンを拡張するプレコンディショニング期間があります。 このプレコンディショニング期間は、食道組織をプレコンディショニングし、被験者が機械的膨張の感覚に慣れることができるようにするために使用されます。 被験者が PTT に達したとき、または 50mL の最大膨張量に達したとき、刺激は終了します。

電気刺激は、バルーンの近位に取り付けられた 2 つの刺激電極によって実行されます。 電気ブロックパルスは、標準的な電気刺激装置を使用して与えられます。 シングル バースト パルスは、200Hz で 1ms の持続時間で与えられます。 パルスの振幅は、0.5mA のステップと 15 秒の間隔で着実に増加します。 安全のため、最大強度は 40 mA に制限されています。 食道の電気刺激中の安全対策として、心電図モニタリングが行われます。 被験者が PPT に到達すると、電気刺激は終了します。

化学刺激は、食道に酸性溶液（HCl 0.1N）を注入することにより、遠位食道で行われます。 これは、60 年代初頭から日常的な臨床診療で使用されているバーンスタイン テストを適応させたものです。 注入速度は、2ml/分の流量の蠕動注入ポンプによって制御されます。 刺激は最大 30 分間持続するか、被験者が痛み耐性閾値 (PTT) に達すると終了します。

両方のセッション中、血圧が監視され、一般的な気分の評価が、刺激の前後に正および負の影響スケジュール (PAS および NAS、また PANAS) および状態特性不安インベントリー (STAI 状態) アンケートによって実行されます。テスト。 PANAS は、現時点でのさまざまな感情や感情を表すいくつかの単語で構成されています。 STAI 状態が検証され、一時的な不安状態を測定する広く使用されているアンケート。 尺度は 20 項目で構成され、4 段階で回答されます。 スコアは合計スコアとして表されます。

心拍リズムの変化（QT間隔の延長）は副作用の可能性があるため、この研究に参加する意思のある各被験者は心電図（ECG）に提出されます。 病歴を聴取し、薬の使用状況をお尋ねします。 両方の調査訪問中、ベースライン時およびクロルプロマジンまたは生理食塩水の投与後に血圧を測定します。