Effekten av klorpromazin på esophageal sensitivitet hos friske frivillige.

INNLEDNING Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), definert som tilstedeværelsen av symptomer eller lesjoner som kan tilskrives refluks av mageinnhold i spiserøret, er en stadig mer utbredt tilstand i vestlige samfunn. De mest typiske symptomene er halsbrann og oppstøt, men GERD kan også manifestere seg gjennom en rekke esophageal og ekstra-esophageal symptomer (f. kronisk hoste).

Hos mennesker er smerte en multimodal opplevelse komponert av sensoriske, fysiologiske og psykologiske aspekter. For å etterligne den kliniske situasjonen, bør eksperimentelle modeller være basert på multimodale testregimer der ulike reseptorer og sentralnervesystemmekanismer aktiveres.

Fremskritt innen esophageal sensorisk stimulering har fastslått at både typiske og atypiske symptomer ikke bare kan oppstå fra sur refluks, men også fra reflukshendelser med mindre sur pH (pH 4-7). Litteraturgjennomgang viser at hos GERD-pasienter med vedvarende symptomer til tross for PPI-behandling, kan pågående svakt sur refluks betraktes som en viktig underliggende faktor. Grunnlaget for symptomgenerering under svakt sure reflukshendelser gjenstår å fastsette, men syrefølsomhet i pH-området 4-7, mekanisk oppblåsthet (forsterket av luft i refluksatet), følsomhet for andre kjemiske faktorer (f.eks. gallesalter) og spiserørsoverfølsomhet overfor fysiologiske nivåer av refluks har alle blitt foreslått.

Kahrilas et al. beskrev psykogene faktorer som en alternativ forklaring på PPI-refraktære symptomer: hyperalgesi, allodyni, hypervigilance og økt angst. Angst og depresjon ble funnet å øke GERD-relaterte symptomer i en populasjonsbasert studie. Pasienter med dårlig reflukssymptomkorrelasjon viser angivelig et høyt nivå av angst sammenlignet med pasienter som viser god reflukssymptomkorrelasjon. I tillegg har det vist seg at økte nivåer av angst var assosiert med mer alvorlig retrosternal smerte og retrosternal svie hos GERD-pasienter sammen med økte nivåer av angst og depresjon.

Studiet av interaksjonen mellom psykologisk tilstand og gastrointestinal funksjon er kompleks. Det er kjent at angst er en av faktorene som påvirker visceral følsomhet hos mennesker. Etterforskerne spekulerer i at visceral overfølsomhet spiller en viktig rolle i symptomoppfatning ved refraktær GERD. Dette antydes av refluksparametrene som er vanlige innenfor det fysiologiske området under PPI-behandling. Etterforskerne har tidligere vist at refraktære GERD-pasienter har økt visceral følsomhet for termisk, kjemisk og mekanisk esophageal stimulering sammenlignet med friske forsøkspersoner.

PRØVEMÅL Dopamin er en viktig modulator av gastrointestinal funksjon og er kjent for å spille en rolle i angst. Visse dopaminantagonister har fått interesse i den kliniske settingen på grunn av deres effekt på motiliteten i den øvre mage-tarmkanalen.

Dopamin hemmer nedre esophageal sphincter (LES) trykk og gastroduodenal motilitet. Uttrykk av dopaminreseptorer i human LES er vist av Liu et al. Visse dopaminantagonister, f.eks. metoklopramid og domperidon, fremkaller en økning i LES-trykket og stimulerer gastroduodenal motilitet og gastrisk tømming. Det har følgelig vist seg å være av verdi i visse tilfeller av gastroparese, og for å lindre kvalme og oppkast. Dopaminantagonister ser også ut til å være nyttige i behandlingen av refluksøsofagitt.

Klorpromazin, en dopaminreseptorantagonist, har blitt brukt i klinisk praksis som et av de første antipsykotiske legemidlene siden 1952 og brukes til å behandle ulike lidelser som schizofreni og autisme hos voksne og barn, korttidsbehandling av angst, alvorlig hikke , kvalme, oppkast, sterke smerter.

Derfor er målet med denne studien å undersøke effekten av klorpromazin (Largactil®), på esophageal sensitivitet hos en gruppe friske frivillige.

PRØVEDESIGN Dette er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å undersøke effekten av klorpromazin (Largactil®) på esophageal sensitivitet. På grunn av den kraftige beroligende effekten av klorpromazin, er den anbefalte administreringsdosen en intravenøs bolusinjeksjon på 10 mg for friske personer.

Klorpromazin absorberes raskt og distribueres bredt i kroppen. Plasmahalveringstid er ca. 30 timer og eliminasjonen av metabolitter kan forlenges. Det metaboliseres i leveren og skilles ut i urin og galle. Mens plasmakonsentrasjonen av klorpromazin i seg selv synker raskt, er utskillelsen av klorpromazinmetabolitter svært langsom. Derfor ble 10 mg klorpromazin (Largactil®, Sanofi Aventis Frankrike) for i.v. infusjon vil bli tatt fra Largactil® 25 mg/5ml ampuller for i.v. infusjon (Largactil®, Sanofi Aventis Frankrike). Hver ampulle på 25 mg/5ml vil bli brukt til kun én frivillig.

To økter vil bli planlagt for hvert forsøksperson: én placebo- og én klorpromazinøkt, med minst én ukes intervall. Under placebo-økter vil 3ml NaCl 0,9 % bli administrert i.v. med en identisk sprøyte som den som brukes til i.v. administrering av klorpromazin. Økter vil kjøre på en dobbeltblind randomisert-kontrollert måte. Rekkefølgen for administrering av placebo og klorpromazin vil bli randomisert av et online randomiseringsverktøy (http://www.randomization.com/). Randomiseringsordningen vil bli utført av en erfaren uavhengig forsker eller studiesykepleier, denne personen vil forberede og injisere klorpromazin eller placebo. På denne måten vil etterforskeren som utfører selve studien og dataanalysen bli blindet inntil studien avsluttes.

PRØVEPROSEDYRER Etter en natt faste forsøkspersoner ventet på endoskopienheten til UZ Gasthuisberg, hvor studien vil bli utført. Ved begynnelsen av hver økt vil den frivillige bli bedt om å fylle ut 2 spørreskjemaer (PANAS og STAI-tilstand) for å vurdere den emosjonelle statusen før starten av stimuleringstestene.

Den multimodale stimuleringssonden vil bli plassert gjennom munnen i den distale spiserøret. Etter at sonden er plassert i spiserøret (toppen av ballongen 10 cm over LES), vil den festes til haken og den frivillige vil forbli i en seng, i halvt liggende stilling i hele studieperioden. Femten minutter etter inntak av den multimodale esophageal stimuleringssonden, vil 10 mg klorpromazin (Largactil®) eller placebo (saltvann) sakte administreres via intravenøs injeksjon. Etter administrering av klorpromazin eller placebo (saltvann) vil de multimodale stimuleringstestene startes.

Studier vil bli utført ved bruk av en multimodal esophageal stimulation probe som tillater termiske, mekaniske, elektriske og kjemiske stimuleringer av esophagus. Denne teknikken er utført rutinemessig siden 2010p.

Under hver stimulering vil forsøkspersonene bli instruert til å registrere oppfatning av stimuli ved hjelp av smertescoringsskala. Dette lar forsøkspersonen skalere persepsjon og smerte på en skala fra 0 til 10. Første persepsjon, smertepersepsjonsterskel (PPT) og smertetoleranseterskel (PTT) vil bli registrert. Alle typer esophageal stimulering vil bli avsluttet umiddelbart når smertetoleranseterskelen er nådd. På tidspunktet når smertetoleranseterskelen er nådd (PTT), vil forsøkspersonene bli bedt om å tegne det refererte smerteområdet for å identifisere hvor smerten er lokalisert.

Termisk stimulering vil bli utført ved å resirkulere en saltvannsløsning (NaCl 0,09%), oppvarmet av et vannbad, gjennom polyuretanballongen montert på sonden. Stimuleringstemperaturen vil økes jevnt ved å øke strømningshastigheten fra vannbadet til ballongen. Strømningshastigheten vil bli kontrollert av en datamaskindrevet pumpe. Volumet i ballongen vil holdes konstant på 5 ml for å unngå mekanisk stimulering av spiserøret. En temperatursensor tilstede i ballongen vil kontinuerlig overvåke stimuleringstemperaturen, som vil vises på en dataskjerm gjennom hele studien. Maksimal stimuleringstemperatur er satt til 62°C. Termisk stimulering vil bli avsluttet når personen når PTT.

Mekanisk stimulering vil bli utført ved utspiling av ballongen montert på sonden. Strømmen av saltvann (NaCl 0,09 %) inn i ballongen, som induserer oppblåsthet, reguleres av en datamaskinstyrt pumpe (rampeutvidelse). Volumet i ballongen vises på dataskjermen under hele stimuleringen. Mekaniske stimuleringer vil bli utført med vann på 37°C, for å unngå termisk stimulering av spiserøret.

Mekanisk stimulering vil bli innledet av en prekondisjoneringsperiode hvor ballongen vil bli utvidet til smertepersepsjonsterskelen (PPT) er nådd. Denne prekondisjoneringsperioden brukes til å prekondisjonere esophageal-vevet og for å la forsøkspersonen venne seg til følelsen av mekanisk oppblåsthet. Stimuleringen vil bli avsluttet når personen nådde PTT eller når maksimalt oppblåsingsvolum på 50 ml er nådd.

Elektrisk stimulering vil bli utført av 2 stimuleringselektroder montert proksimalt til ballongen. Elektriske blokkpulser vil bli gitt ved hjelp av en standard elektrisk stimulator. Single burst-pulser vil bli gitt med varighet på 1ms ved 200Hz. Amplituden til pulsene vil øke jevnt og trutt, med trinn på 0,5mA og et intervall på 15 sekunder. For sikkerhets skyld er maksimal intensitet begrenset til 40 mA. EKG-overvåking vil bli utført som et sikkerhetstiltak under de elektriske stimuleringene av spiserøret. Elektrisk stimulering vil bli avsluttet når personen nådde PPT.

Kjemisk stimulering vil bli utført i distal spiserør ved å tilføre en sur løsning (HCl 0,1N) i spiserøret. Dette er en tilpasning av Bernstein-testen, brukt i rutinemessig klinisk praksis siden tidlig på sekstitallet. Infusjonshastigheten kontrolleres av en peristaltisk infusjonspumpe med en strømningshastighet på 2 ml/min. Stimuleringen vil vare i maksimalt 30 minutter eller vil bli avsluttet når forsøkspersonene når smertetoleranseterskel (PTT).

Under begge øktene vil blodtrykket bli overvåket og en vurdering av det generelle humøret vil bli utført ved hjelp av Positive and Negative Affect Schedule (PAS og NAS, også PANAS) og State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) spørreskjemaer før og etter stimuleringen tester. PANAS består av en rekke ord som beskriver ulike følelser og følelser i øyeblikket. STAI-tilstanden er validert og mye brukt spørreskjema som måler forbigående angsttilstander. Skalaen består av 20 punkter, som besvares på en 4-punkts skala. Poeng er uttrykt som totalsum poengsum.

Hvert forsøksperson som er villig til å delta i denne studien vil bli underkastet et elektrokardiogram (EKG) siden endring av hjerterytmen (forlengelse av QT-intervallet) er en mulig bivirkning. Sykehistorie vil bli tatt og bruk av medisiner vil bli spurt. Under begge studiebesøkene vil blodtrykket bli målt ved baseline og etter administrering av klorpromazin eller saltvann.