Die Wirkung von Chlorpromazin auf die Empfindlichkeit der Speiseröhre bei gesunden Probanden.

EINFÜHRUNG Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD), definiert als das Vorhandensein von Symptomen oder Läsionen, die auf den Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre zurückzuführen sind, ist eine zunehmend verbreitete Erkrankung in westlichen Gesellschaften. Die typischsten Symptome sind Sodbrennen und Aufstoßen, GERD kann sich jedoch auch durch eine Vielzahl von ösophagealen und extraösophagealen Symptomen äußern (z. Chronischer Husten).

Beim Menschen ist Schmerz eine multimodale Erfahrung, die sich aus sensorischen, physiologischen und psychologischen Aspekten zusammensetzt. Um die klinische Situation nachzuahmen, sollten experimentelle Modelle auf multimodalen Testschemata basieren, bei denen verschiedene Rezeptoren und Mechanismen des zentralen Nervensystems aktiviert werden.

Fortschritte bei der sensorischen Stimulation der Speiseröhre haben gezeigt, dass sowohl typische als auch atypische Symptome nicht nur durch sauren Reflux entstehen können, sondern auch durch Reflux-Ereignisse mit weniger saurem pH-Wert (pH 4-7). Die Literaturrecherche zeigt, dass bei GERD-Patienten mit anhaltenden Symptomen trotz PPI-Therapie ein anhaltender schwach saurer Reflux als wichtiger zugrunde liegender Faktor angesehen werden kann. Die Grundlage für die Symptombildung bei schwach saurem Reflux muss noch bestimmt werden, aber Säureempfindlichkeit im pH-Bereich 4-7, mechanische Dehnung (verstärkt durch Luft im Refluxat), Empfindlichkeit gegenüber anderen chemischen Faktoren (z. Gallensalze) und Überempfindlichkeit der Speiseröhre gegenüber physiologischen Refluxmengen wurden alle vorgeschlagen.

Kahrilas et al. beschrieben psychogene Faktoren als alternative Erklärung für PPI-refraktäre Symptome: Hyperalgesie, Allodynie, Hypervigilanz und erhöhte Angst. In einer bevölkerungsbezogenen Studie wurde festgestellt, dass Angstzustände und Depressionen die GERD-bezogenen Symptome verstärken. Patienten mit einer schlechten Reflux-Symptom-Korrelation zeigen Berichten zufolge ein hohes Maß an Angst im Vergleich zu Patienten mit einer guten Reflux-Symptom-Korrelation. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ein erhöhtes Maß an Angst mit stärkeren retrosternalen Schmerzen und retrosternalem Brennen bei GERD-Patienten verbunden war, zusammen mit einem erhöhten Maß an Angst und Depression.

Die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen psychischem Zustand und Magen-Darm-Funktion ist komplex. Es ist bekannt, dass Angst einer der Faktoren ist, die die viszerale Empfindlichkeit beim Menschen beeinflussen. Die Forscher spekulieren, dass viszerale Überempfindlichkeit eine wichtige Rolle bei der Symptomwahrnehmung bei refraktärer GERD spielt. Dafür sprechen die Refluxparameter, die während der PPI-Therapie im physiologischen Bereich üblich sind. Die Forscher zeigten zuvor, dass refraktäre GERD-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden eine erhöhte viszerale Empfindlichkeit gegenüber thermischer, chemischer und mechanischer Ösophagusstimulation aufweisen.

ZIELE DER STUDIE Dopamin ist ein wichtiger Modulator der Magen-Darm-Funktion und spielt bekanntermaßen eine Rolle bei Angstzuständen. Bestimmte Dopamin-Antagonisten haben aufgrund ihrer Wirkung auf die Motilität des oberen Gastrointestinaltrakts Interesse im klinischen Umfeld erlangt.

Dopamin hemmt den Druck des unteren Ösophagussphinkters (LES) und die gastroduodenale Motilität. Die Expression von Dopaminrezeptoren in menschlichem LES wurde von Liu et al. Bestimmte Dopamin-Antagonisten, z. Metoclopramid und Domperidon, lösen einen Anstieg des LES-Drucks aus und stimulieren die gastroduodenale Motilität und Magenentleerung. Es hat sich folglich in bestimmten Fällen von Gastroparese und zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen als wertvoll erwiesen. Dopaminantagonisten scheinen auch bei der Behandlung von Refluxösophagitis nützlich zu sein.

Chlorpromazin, ein Dopaminrezeptor-Antagonist, wird seit 1952 in der klinischen Praxis als eines der ersten Antipsychotika eingesetzt und wird zur Behandlung verschiedener Erkrankungen wie Schizophrenie und Autismus bei Erwachsenen und Kindern, Kurzzeitbehandlung von Angstzuständen und schwerem Schluckauf eingesetzt , Übelkeit, Erbrechen, starke Schmerzen.

Daher ist das Ziel dieser Studie, die Wirkung von Chlorpromazin (Largactil®) auf die Empfindlichkeit der Speiseröhre in einer Gruppe gesunder Probanden zu untersuchen.

STUDIENDESIGN Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirkung von Chlorpromazin (Largactil®) auf die Empfindlichkeit der Speiseröhre. Aufgrund der starken sedierenden Wirkung von Chlorpromazin ist die empfohlene Verabreichungsdosis eine intravenöse Bolusinjektion von 10 mg für gesunde Probanden.

Chlorpromazin wird schnell resorbiert und weit im Körper verteilt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 30 Stunden und die Elimination von Metaboliten kann verlängert sein. Es wird in der Leber metabolisiert und über Urin und Galle ausgeschieden. Während die Plasmakonzentration von Chlorpromazin selbst schnell abnimmt, erfolgt die Ausscheidung von Chlorpromazin-Metaboliten sehr langsam. Daher werden 10 mg Chlorpromazin (Largactil®, Sanofi Aventis France) zur i.v. Die Infusion wird aus Largactil® 25 mg/5 ml Ampullen zur i.v. Infusion (Largactil®, Sanofi Aventis France). Jede Ampulle mit 25 mg/5 ml wird nur für einen Freiwilligen verwendet.

Für jedes Subjekt werden zwei Sitzungen angesetzt: eine Placebo- und eine Chlorpromazin-Sitzung im Abstand von mindestens einer Woche. Während der Placebo-Sitzungen werden 3 ml NaCl 0,9 % i.v. verabreicht. mit einer identischen Spritze wie der für die i.v. Verabreichung von Chlorpromazin. Die Sitzungen werden doppelblind, randomisiert und kontrolliert durchgeführt. Die Reihenfolge der Verabreichung von Placebo und Chlorpromazin wird durch ein Online-Randomisierungstool (http://www.randomization.com/) randomisiert. Das Randomisierungsschema wird von einem erfahrenen unabhängigen Forscher oder einer Studienschwester durchgeführt, diese Person wird Chlorpromazin oder Placebo vorbereiten und injizieren. Auf diese Weise wird der Prüfer, der die eigentliche Studie und Datenanalyse durchführt, bis zum Abschluss der Studie verblindet.

VERSUCHSVERFAHREN Nach einer nüchternen Nacht werden die Probanden in der Endoskopieabteilung des UZ Gasthuisberg erwartet, wo die Studie durchgeführt wird. Zu Beginn jeder Sitzung wird der Freiwillige gebeten, 2 Fragebögen (PANAS- und STAI-Zustand) auszufüllen, um den emotionalen Status vor Beginn der Stimulationstests zu beurteilen.

Die multimodale Stimulationssonde wird durch den Mund im distalen Ösophagus positioniert. Nachdem die Sonde in der Speiseröhre positioniert wurde (Oberseite des Ballons 10 cm über dem LES), wird sie am Kinn befestigt und der Proband verbleibt während der gesamten Studiendauer in einem Bett in halb liegender Position. Fünfzehn Minuten nach der Einnahme der multimodalen Ösophagus-Stimulationssonde werden 10 mg Chlorpromazin (Largactil®) oder Placebo (Kochsalzlösung) langsam über eine intravenöse Injektion verabreicht. Nach der Verabreichung von Chlorpromazin oder Placebo (Salzlösung) werden die multimodalen Stimulationstests eingeleitet.

Die Studien werden unter Verwendung einer multimodalen Ösophagus-Stimulationssonde durchgeführt, die thermische, mechanische, elektrische und chemische Stimulationen der Speiseröhre ermöglicht. Diese Technik wird seit 2010p routinemäßig durchgeführt.

Während jeder Stimulation werden die Probanden angewiesen, die Wahrnehmung von Reizen anhand einer Schmerzbewertungsskala aufzuzeichnen. Dies ermöglicht dem Probanden, Wahrnehmung und Schmerz auf einer Skala von 0 bis 10 zu skalieren. Erste Wahrnehmung, Schmerzwahrnehmungsschwelle (PPT) und Schmerztoleranzschwelle (PTT) werden aufgezeichnet. Alle Arten von ösophagealen Stimulationen werden sofort beendet, wenn die Schmerztoleranzschwelle erreicht wird. Zu dem Zeitpunkt, an dem die Schmerztoleranzschwelle (PTT) erreicht ist, werden die Probanden gebeten, den betreffenden Schmerzbereich zu zeichnen, um festzustellen, wo sich der Schmerz befindet.

Die thermische Stimulation wird durchgeführt, indem eine durch ein Wasserbad erwärmte Kochsalzlösung (NaCl 0,09 %) durch den an der Sonde angebrachten Polyurethan-Ballon rezirkuliert wird. Die Stimulationstemperatur wird stetig erhöht, indem die Flussrate vom Wasserbad zum Ballon erhöht wird. Die Durchflussrate wird durch eine computergesteuerte Pumpe gesteuert. Das Volumen im Ballon wird konstant auf 5 ml gehalten, um eine mechanische Stimulation der Speiseröhre zu vermeiden. Ein im Ballon vorhandener Temperatursensor überwacht kontinuierlich die Stimulationstemperatur, die während der gesamten Studie auf einem Computerdisplay angezeigt wird. Die maximale Stimulationstemperatur ist auf 62 °C eingestellt. Die thermische Stimulation wird beendet, wenn das Subjekt PTT erreicht.

Die mechanische Stimulation erfolgt durch Dehnung des an der Sonde befestigten Ballons. Der Fluss von Kochsalzlösung (NaCl 0,09 %) in den Ballon, der die Dehnung auslöst, wird durch eine computergesteuerte Pumpe (Rampendehnung) reguliert. Das Volumen im Ballon wird während der gesamten Stimulation auf dem Computerbildschirm angezeigt. Mechanische Stimulationen werden mit 37°C warmem Wasser durchgeführt, um eine thermische Stimulation der Speiseröhre zu vermeiden.

Der mechanischen Stimulation geht eine Vorkonditionierungsperiode voraus, während der der Ballon ausgedehnt wird, bis die Schmerzwahrnehmungsschwelle (PPT) erreicht ist. Diese Vorkonditionierungsperiode wird verwendet, um das Ösophagusgewebe vorzukonditionieren und dem Patienten zu ermöglichen, sich an das Gefühl der mechanischen Ausdehnung zu gewöhnen. Die Stimulation wird beendet, wenn das Subjekt die PTT erreicht hat oder wenn das maximale Inflationsvolumen von 50 ml erreicht ist.

Die elektrische Stimulation erfolgt über 2 Stimulationselektroden, die proximal zum Ballon angebracht sind. Elektrische Blockimpulse werden unter Verwendung eines standardmäßigen elektrischen Stimulators gegeben. Es werden einzelne Burst-Impulse mit einer Dauer von 1 ms bei 200 Hz abgegeben. Die Amplitude der Impulse nimmt stetig zu, mit Schritten von 0,5 mA und einem Intervall von 15 Sekunden. Aus Sicherheitsgründen ist die maximale Intensität auf 40 mA begrenzt. Als Sicherheitsmaßnahme wird während der elektrischen Stimulation der Speiseröhre eine EKG-Überwachung durchgeführt. Die elektrische Stimulation wird beendet, wenn das Subjekt PPT erreicht.

Die chemische Stimulation wird im distalen Ösophagus durchgeführt, indem eine saure Lösung (HCl 0,1 N) in den Ösophagus infundiert wird. Dabei handelt es sich um eine Adaption des Bernstein-Tests, der seit Anfang der sechziger Jahre in der klinischen Routine eingesetzt wird. Die Infusionsrate wird durch eine peristaltische Infusionspumpe mit einer Flussrate von 2 ml/min gesteuert. Die Stimulation dauert maximal 30 Minuten oder wird beendet, wenn die Probanden die Schmerztoleranzschwelle (PTT) erreichen.

Während beider Sitzungen wird der Blutdruck überwacht und eine Bewertung der allgemeinen Stimmung wird durch den Positive and Negative Affect Schedule (PAS und NAS, auch PANAS) und den State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) Fragebogen vor und nach der Stimulation durchgeführt Prüfungen. Das PANAS besteht aus einer Reihe von Wörtern, die verschiedene Gefühle und Emotionen im gegenwärtigen Moment beschreiben. Der STAI-Zustand ist ein validierter und weit verbreiteter Fragebogen zur Messung vorübergehender Angstzustände. Die Skala besteht aus 20 Items, die auf einer 4-Punkte-Skala beantwortet werden. Die Punktzahlen werden als Gesamtpunktzahl ausgedrückt.

Jede Person, die bereit ist, an dieser Studie teilzunehmen, wird einem Elektrokardiogramm (EKG) unterzogen, da eine Veränderung des Herzrhythmus (Verlängerung des QT-Intervalls) eine mögliche Nebenwirkung ist. Die Anamnese wird erhoben und der Einsatz von Medikamenten abgefragt. Während beider Studienbesuche wird der Blutdruck zu Studienbeginn und nach Verabreichung von Chlorpromazin oder Kochsalzlösung gemessen.