Klooripromatsiinin vaikutus ruokatorven herkkyyteen terveillä vapaaehtoisilla.

JOHDANTO Gastroesofageaalinen refluksitauti (GERD), joka määritellään oireiksi tai leesioksi, jotka voidaan johtua mahalaukun sisällön palautumisesta ruokatorveen, on yhä yleisempi sairaus länsimaisissa yhteiskunnissa. Tyypillisimpiä oireita ovat närästys ja regurgitaatio, mutta GERD voi ilmetä myös erilaisina ruokatorven ja ruokatorven ulkopuolisina oireina (esim. krooninen yskä).

Ihmisillä kipu on multimodaalinen kokemus, joka koostuu sensorisista, fysiologisista ja psykologisista näkökohdista. Kliinisen tilanteen jäljittelemiseksi kokeellisten mallien tulisi perustua multimodaalisiin testausohjelmiin, joissa aktivoituvat erilaiset reseptorit ja keskushermostomekanismit.

Ruokatorven sensorisen stimulaation edistyminen on osoittanut, että sekä tyypilliset että epätyypilliset oireet eivät voi johtua vain happorefluksista, vaan myös refluksitapahtumista, joiden pH on vähemmän hapan (pH 4-7). Kirjallisuuskatsaus osoittaa, että GERD-potilailla, joilla on jatkuvia oireita PPI-hoidosta huolimatta, jatkuvaa heikosti hapanta refluksia voidaan pitää tärkeänä taustatekijänä. Pohja oireiden muodostumiselle heikosti happamien refluksitapahtumien aikana on vielä selvittämättä, mutta happoherkkyys pH-alueella 4-7, mekaaninen turvotus (refluksaatin ilma voimistaa), herkkyys muille kemiallisille tekijöille (esim. sappisuolat) ja ruokatorven yliherkkyyttä refluksitaudin fysiologisille tasoille on kaikki ehdotettu.

Kahrilas et ai. kuvaili psykogeenisiä tekijöitä vaihtoehtoisena selityksenä PPI-refraktorisille oireille: hyperalgesia, allodynia, hypervigilance ja lisääntynyt ahdistus. Väestöpohjaisessa tutkimuksessa ahdistuneisuuden ja masennuksen havaittiin lisäävän GERD-oireita. Potilailla, joilla on huono refluksioireiden välinen korrelaatio, on raportoitu olevan korkea ahdistustaso verrattuna potilaisiin, joilla on hyvä refluksioireiden välinen korrelaatio. Lisäksi on osoitettu, että lisääntynyt ahdistuneisuustaso liittyi vakavampaan rintalastan takaiseen kipuun ja polttoon rintalastan takaosassa GERD-potilailla sekä lisääntyneeseen ahdistuneisuus- ja masennukseen.

Psykologisen tilan ja maha-suolikanavan toiminnan välisen vuorovaikutuksen tutkiminen on monimutkaista. Tiedetään, että ahdistus on yksi viskeraaliseen herkkyyteen vaikuttavista tekijöistä ihmisillä. Tutkijat spekuloivat, että sisäelinten yliherkkyydellä on tärkeä rooli oireiden havaitsemisessa refraktorisessa GERD:ssä. Tähän viittaavat refluksiparametrit, jotka ovat tavallisia fysiologisella alueella PPI-hoidon aikana. Tutkijat osoittivat aiemmin, että refraktaarisilla GERD-potilailla on lisääntynyt sisäelinten herkkyys terminiselle, kemialliselle ja mekaaniselle ruokatorven stimulaatiolle verrattuna terveisiin koehenkilöihin.

KOKEILUTAVOITTEET Dopamiini on tärkeä ruoansulatuskanavan toiminnan modulaattori, ja sen tiedetään vaikuttavan ahdistukseen. Tietyt dopamiiniantagonistit ovat herättäneet kiinnostusta kliinisessä ympäristössä, koska ne vaikuttavat ylemmän maha-suolikanavan motiliteettiin.

Dopamiini estää alemman ruokatorven sulkijalihaksen (LES) painetta ja mahalaukun pohjukaissuolen motiliteettia. Dopamiinireseptorien ilmentymisen ihmisen LES:ssä ovat osoittaneet Liu et ai. Tietyt dopamiiniantagonistit, esim. metoklopramidi ja domperidoni nostavat LES-painetta ja stimuloivat mahalaukun pohjukaissuolen motiliteettia ja mahalaukun tyhjenemistä. Sen on näin ollen osoitettu olevan hyödyllinen tietyissä gastropareesitapauksissa sekä pahoinvoinnin ja oksentelun lievittämisessä. Dopamiiniantagonistit näyttävät myös olevan käyttökelpoisia refluksiesofagiitin hoidossa.

Klooripromatsiinia, dopamiinireseptorin antagonistia, on käytetty kliinisessä käytännössä yhtenä ensimmäisistä psykoosilääkkeistä vuodesta 1952 lähtien ja sitä on käytetty erilaisten sairauksien, kuten skitsofrenian ja autismin hoitoon aikuisilla ja lapsilla, ahdistuneisuuden lyhytaikaiseen hoitoon, vaikeaan hikkaan. , pahoinvointi, oksentelu, voimakas kipu.

Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia klooripromatsiinin (Largactil®) vaikutusta ruokatorven herkkyyteen terveiden vapaaehtoisten ryhmässä.

KOKEIDEN SUUNNITTELU Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa tutkitaan klooripromatsiinin (Largactil®) vaikutusta ruokatorven herkkyyteen. Klooripromatsiinin voimakkaan rauhoittavan vaikutuksen vuoksi suositeltu antoannos on 10 mg:n suonensisäinen bolusinjektio terveille koehenkilöille.

Klooripromatsiini imeytyy nopeasti ja jakautuu laajalti elimistöön. Plasman puoliintumisaika on noin 30 tuntia ja metaboliittien eliminaatio voi pitkittyä. Se metaboloituu maksassa ja erittyy virtsaan ja sappeen. Vaikka klooripromatsiinin pitoisuus plasmassa pienenee nopeasti, klooripromatsiinimetaboliitit erittyvät hyvin hitaasti. Siksi 10 mg klooripromatsiinia (Largactil®, Sanofi Aventis France) i.v. infuusio otetaan Largactil® 25 mg/5 ml ampulleista i.v. infuusio (Largactil®, Sanofi Aventis France). Kutakin 25 mg/5 ml:n ampullia käytetään vain yhdelle vapaaehtoiselle.

Jokaiselle aiheelle järjestetään kaksi istuntoa: yksi lumelääke ja yksi klooripromatsiinikerta, vähintään viikon välein. Lumehoitojaksojen aikana 3 ml 0,9 % NaCl:a annetaan i.v. identtisellä ruiskulla kuin i.v. klooripromatsiinin antaminen. Istunnot suoritetaan kaksoissokkoutettuna, satunnaistetusti kontrolloidusti. Plasebon ja klooripromatsiinin antamisen järjestys satunnaistetaan online-satunnaistustyökalulla (http://www.randomization.com/). Satunnaistusohjelman suorittaa kokenut riippumaton tutkija tai sairaanhoitaja, joka valmistaa ja ruiskuttaa klooripromatsiinia tai lumelääkettä. Tällä tavalla varsinaisen tutkimuksen ja data-analyysin suorittava tutkija sokeutuu tutkimuksen päättymiseen asti.

KOEMENETELMÄT Yön yli paaston jälkeen koehenkilöitä odotetaan UZ Gasthuisbergin endoskopiayksikköön, jossa tutkimus suoritetaan. Jokaisen istunnon alussa vapaaehtoista pyydetään täyttämään 2 kyselylomaketta (PANAS ja STAI-tila) emotionaalisen tilan arvioimiseksi ennen stimulaatiotestien alkamista.

Multimodaalinen stimulaatioanturi sijoitetaan suun kautta distaaliseen ruokatorveen. Kun anturi on asetettu ruokatorveen (pallon yläosa 10 cm LES:n yläpuolelle), se kiinnitetään leukaan ja vapaaehtoinen pysyy sängyssä puolimakaavassa asennossa koko tutkimusajan. Viisitoista minuuttia multimodaalisen ruokatorven stimulaatioanturin nauttimisen jälkeen 10 mg klooripromatsiinia (Largactil®) tai lumelääkettä (suolaliuosta) annetaan hitaasti suonensisäisenä injektiona. Klooripromatsiinin tai lumelääkkeen (suolaliuoksen) annon jälkeen aloitetaan multimodaaliset stimulaatiotestit.

Tutkimukset suoritetaan käyttämällä multimodaalista ruokatorven stimulaatioanturia, joka mahdollistaa ruokatorven terminen, mekaanisen, sähköisen ja kemiallisen stimulaation. Tätä tekniikkaa on käytetty rutiininomaisesti vuodesta 2010p.

Jokaisen stimulaation aikana koehenkilöitä neuvotaan tallentamaan ärsykkeiden havaitseminen kivun pisteytysasteikolla. Tämä mahdollistaa kohteen havainnon ja kivun skaalaamisen asteikolla 0-10. Ensimmäinen havainto, kivun havaitsemiskynnys (PPT) ja kipusietokynnys (PTT) tallennetaan. Kaiken tyyppiset ruokatorven stimulaatiot lopetetaan välittömästi, kun kivunsietokynnys saavutetaan. Kun kipu sietokynnys (PTT) saavutetaan, koehenkilöitä pyydetään piirtämään tarkoitettu kipualue tunnistamaan, missä kipu sijaitsee.

Lämpöstimulaatio suoritetaan kierrättämällä uudelleen vesihauteessa lämmitettyä suolaliuosta (NaCl 0,09 %) anturiin asennetun polyuretaanipallon läpi. Stimulaatiolämpötilaa nostetaan tasaisesti lisäämällä virtausnopeutta vesihauteesta ilmapalloon. Virtausnopeutta ohjataan tietokoneohjatulla pumpulla. Ilmapallon tilavuus pidetään vakiona 5 ml:ssa ruokatorven mekaanisen stimulaation välttämiseksi. Ilmapallossa oleva lämpötila-anturi tarkkailee jatkuvasti stimulaatiolämpötilaa, joka näkyy tietokoneen näytöllä koko tutkimuksen ajan. Stimuloinnin maksimilämpötila on asetettu 62 °C:seen. Lämpöstimulaatio lopetetaan, kun kohde saavuttaa PTT:n.

Mekaaninen stimulaatio suoritetaan venyttämällä anturiin asennettua ilmapalloa. Suolaliuoksen (NaCl 0,09 %) virtausta ilmapalloon, joka aiheuttaa turvotuksen, säätelee tietokoneohjattu pumppu (ramppidistention). Ilmapallon tilavuus näkyy tietokoneen näytöllä stimulaation ajan. Mekaaniset stimulaatiot suoritetaan 37 °C:n vedellä, jotta vältetään ruokatorven lämpöstimulaatio.

Mekaanista stimulaatiota edeltää esikäsittelyjakso, jonka aikana ilmapalloa venytetään, kunnes kipuhavaintokynnys (PPT) saavutetaan. Tätä esikäsittelyjaksoa käytetään ruokatorven kudoksen esikäsittelyyn ja koehenkilön tottumiseen mekaanisen turvotuksen tunteeseen. Stimulointi lopetetaan, kun kohde saavuttaa PTT:n tai kun suurin täyttötilavuus 50 ml saavutetaan.

Sähköstimulaatio suoritetaan kahdella stimulaatioelektrodilla, jotka on asennettu ilmapallon proksimaalille. Sähkölohkopulssit annetaan tavallisella sähköstimulaattorilla. Yksittäiset purskeet annetaan kestoltaan 1 ms 200 Hz:n taajuudella. Pulssien amplitudi kasvaa tasaisesti 0,5 mA:n askelin ja 15 sekunnin välein. Turvallisuussyistä suurin intensiteetti on rajoitettu 40 mA:iin. EKG-seuranta suoritetaan turvatoimenpiteenä ruokatorven sähköisten stimulaatioiden aikana. Sähköstimulaatio lopetetaan, kun kohde saavuttaa PPT:n.

Kemiallinen stimulaatio suoritetaan ruokatorven distaalisessa infuusiossa hapanta liuosta (0,1 N HCl) ruokatorveen. Tämä on mukautus Bernsteinin testistä, jota on käytetty rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä 60-luvun alusta. Infuusionopeutta ohjataan peristalttisella infuusiopumpulla, jonka virtausnopeus on 2 ml/min. Stimulaatio kestää enintään 30 minuuttia tai se lopetetaan, kun koehenkilö saavuttaa kiputoleranssikynnyksen (PTT).

Molempien istuntojen aikana verenpainetta seurataan ja yleistä mielialaa arvioidaan Positive and Negative Affect Schedule (PAS ja NAS, myös PANAS) ja State-Trait Anxiety Inventory (STAI-tila) -kyselylomakkeilla ennen stimulaatiota ja sen jälkeen. testejä. PANAS koostuu useista sanoista, jotka kuvaavat erilaisia ​​tunteita ja tunteita tällä hetkellä. STAI-tila on validoitu ja laajalti käytetty kyselylomake, joka mittaa ohimeneviä ahdistuneisuustiloja. Asteikko koostuu 20 pisteestä, joihin vastataan 4 pisteen asteikolla. Pisteet ilmaistaan ​​kokonaispisteinä.

Jokaiselle koehenkilölle, joka haluaa osallistua tähän tutkimukseen, tehdään EKG, koska sydämen rytmin muutos (QT-ajan pidentyminen) on mahdollinen sivuvaikutus. Sairaushistoriaa kerätään ja lääkkeiden käyttöä tiedustetaan. Molempien tutkimuskäyntien aikana verenpaine mitataan lähtötilanteessa ja klooripromatsiinin tai suolaliuoksen annon jälkeen.