L'effet de la chlorpromazine sur la sensibilité oesophagienne chez des volontaires sains.

INTRODUCTION Le reflux gastro-œsophagien (RGO), défini comme la présence de symptômes ou de lésions attribuables au reflux du contenu gastrique dans l'œsophage, est une affection de plus en plus répandue dans les sociétés occidentales. Les symptômes les plus typiques sont les brûlures d'estomac et les régurgitations, mais le RGO peut également se manifester par une variété de symptômes œsophagiens et extra-œsophagiens (par ex. une toux chronique).

Chez l'homme, la douleur est une expérience multimodale composée d'aspects sensoriels, physiologiques et psychologiques. Afin d'imiter la situation clinique, les modèles expérimentaux doivent être basés sur des schémas de tests multimodaux dans lesquels différents récepteurs et mécanismes du système nerveux central sont activés.

Les progrès de la stimulation sensorielle œsophagienne ont établi que les symptômes typiques et atypiques peuvent non seulement provenir du reflux acide, mais également d'événements de reflux avec un pH moins acide (pH 4-7). La revue de la littérature montre que chez les patients atteints de RGO présentant des symptômes persistants malgré le traitement par IPP, le reflux faiblement acide en cours peut être considéré comme un facteur sous-jacent important. La base de la génération de symptômes lors d'événements de reflux faiblement acide reste à déterminer, mais la sensibilité aux acides dans la plage de pH 4-7, la distension mécanique (renforcée par l'air dans le reflux), la sensibilité à d'autres facteurs chimiques (par ex. sels biliaires) et l'hypersensibilité oesophagienne aux niveaux physiologiques de reflux ont tous été proposés.

Kahrilas et al. ont décrit les facteurs psychogènes comme une explication alternative des symptômes réfractaires aux IPP : hyperalgésie, allodynie, hypervigilance et anxiété accrue. Une étude basée sur la population a montré que l'anxiété et la dépression augmentaient les symptômes liés au RGO. Les patients présentant une mauvaise corrélation reflux-symptôme présenteraient un niveau élevé d'anxiété par rapport aux patients présentant une bonne corrélation reflux-symptôme. De plus, il a été démontré que des niveaux accrus d'anxiété étaient associés à des douleurs rétrosternales plus sévères et à des brûlures rétrosternales chez les patients atteints de RGO, ainsi qu'à des niveaux accrus d'anxiété et de dépression.

L'étude de l'interaction entre l'état psychologique et la fonction gastro-intestinale est complexe. On sait que l'anxiété est l'un des facteurs affectant la sensibilité viscérale chez l'homme. Les chercheurs pensent que l'hypersensibilité viscérale joue un rôle important dans la perception des symptômes dans le RGO réfractaire. Ceci est suggéré par les paramètres de reflux qui sont habituels dans la plage physiologique pendant le traitement par IPP. Les chercheurs ont précédemment démontré que les patients réfractaires au RGO ont une sensibilité viscérale accrue pour la stimulation œsophagienne thermique, chimique et mécanique par rapport aux sujets sains.

OBJECTIFS DE L'ESSAI La dopamine est un modulateur important de la fonction gastro-intestinale et est connue pour jouer un rôle dans l'anxiété. Certains antagonistes de la dopamine ont suscité un intérêt dans le cadre clinique en raison de leur effet sur la motilité du tractus gastro-intestinal supérieur.

La dopamine inhibe la pression du sphincter inférieur de l'œsophage (LES) et la motilité gastroduodénale. L'expression des récepteurs de la dopamine dans les ERP humains a été montrée par Liu et al. Certains antagonistes de la dopamine, par ex. le métoclopramide et la dompéridone, provoquent une augmentation de la pression du LES et stimulent la motilité gastroduodénale et la vidange gastrique. Il s'est par conséquent avéré utile dans certains cas de gastroparésie et pour soulager les nausées et les vomissements. Les antagonistes de la dopamine semblent également être utiles dans la prise en charge de l'œsophagite par reflux.

La chlorpromazine, un antagoniste des récepteurs de la dopamine, est utilisée dans la pratique clinique comme l'un des premiers médicaments antipsychotiques depuis 1952 et est utilisée pour traiter divers troubles tels que la schizophrénie et l'autisme chez les adultes et les enfants, le traitement à court terme de l'anxiété, le hoquet sévère , nausées, vomissements, douleurs intenses.

Par conséquent, le but de cette étude est d'étudier l'effet de la chlorpromazine (Largactil®) sur la sensibilité œsophagienne chez un groupe de volontaires sains.

CONCEPTION DE L'ESSAI Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo visant à étudier l'effet de la chlorpromazine (Largactil®) sur la sensibilité œsophagienne. En raison du puissant effet sédatif de la chlorpromazine, la dose d'administration recommandée est un bolus intraveineux de 10 mg pour les sujets sains.

La chlorpromazine est rapidement absorbée et largement distribuée dans l'organisme. La demi-vie plasmatique est d'environ 30 heures et l'élimination des métabolites peut être prolongée. Il est métabolisé dans le foie et excrété dans l'urine et la bile. Alors que la concentration plasmatique de la chlorpromazine elle-même diminue rapidement, l'excrétion des métabolites de la chlorpromazine est très lente. Par conséquent, 10 mg de chlorpromazine (Largactil®, Sanofi Aventis France) en i.v. la perfusion sera prélevée à partir d'ampoules Largactil® 25 mg/5 ml pour injection i.v. infusion (Largactil®, Sanofi Aventis France). Chaque ampoule de 25 mg/5 ml sera utilisée pour un seul volontaire.

Deux séances seront programmées pour chaque sujet : une séance placebo et une séance de chlorpromazine, avec au moins une semaine d'intervalle. Pendant les séances placebo, 3 ml de NaCl à 0,9 % seront administrés par voie intraveineuse. avec une seringue identique à celle utilisée pour les injections i.v. administration de chlorpromazine. Les sessions se dérouleront de manière randomisée en double aveugle. L'ordre d'administration du placebo et de la chlorpromazine sera randomisé par un outil de randomisation en ligne (http://www.randomization.com/). Le schéma de randomisation sera réalisé par un chercheur indépendant expérimenté ou une infirmière de l'étude, cette personne préparera et injectera de la chlorpromazine ou un placebo. De cette façon, l'investigateur effectuant l'étude et l'analyse des données réelles sera aveuglé jusqu'à la fin de l'étude.

PROCÉDURES D'ESSAI Après une nuit à jeun, les sujets sont attendus à l'unité d'endoscopie de l'UZ Gasthuisberg, où l'étude sera réalisée. Au début de chaque session, le volontaire sera invité à remplir 2 questionnaires (PANAS et STAI-état) pour évaluer l'état émotionnel avant le début des tests de stimulation.

La sonde de stimulation multimodale sera positionnée par la bouche dans l'œsophage distal. Une fois la sonde positionnée dans l'œsophage (haut du ballon à 10 cm au-dessus du LES), elle sera fixée au menton et le volontaire restera dans un lit, en position semi-allongée pendant toute la durée de l'étude. Quinze minutes après l'ingestion de la sonde multimodale de stimulation œsophagienne, 10 mg de chlorpromazine (Largactil®) ou un placebo (solution saline) seront administrés lentement par injection intraveineuse. Après l'administration de chlorpromazine ou de placebo (solution saline), les tests de stimulation multimodale seront lancés.

Des études seront réalisées à l'aide d'une sonde multimodale de stimulation œsophagienne qui permet des stimulations thermiques, mécaniques, électriques et chimiques de l'œsophage. Cette technique est pratiquée en routine depuis 2010p.

Au cours de chaque stimulation, les sujets seront chargés d'enregistrer la perception des stimuli à l'aide de l'échelle de notation de la douleur. Cela permet au sujet d'évaluer la perception et la douleur sur une échelle de 0 à 10. La première perception, le seuil de perception de la douleur (PPT) et le seuil de tolérance à la douleur (PTT) seront enregistrés. Tous les types de stimulations œsophagiennes seront immédiatement arrêtés lorsque le seuil de tolérance à la douleur est atteint. Au moment où le seuil de tolérance à la douleur est atteint (PTT), les sujets seront invités à dessiner la zone de douleur référée, pour identifier où se situe la douleur.

La stimulation thermique sera réalisée en faisant recirculer une solution saline (NaCl 0,09%), chauffée par un bain-marie, à travers le ballon en polyuréthane monté sur la sonde. La température de stimulation sera régulièrement augmentée en augmentant le débit du bain-marie au ballonnet. Le débit sera contrôlé par une pompe commandée par ordinateur. Le volume dans le ballon sera maintenu constant à 5 ml pour éviter la stimulation mécanique de l'œsophage. Un capteur de température présent dans le ballon surveillera en permanence la température de stimulation, qui sera affichée sur un écran d'ordinateur tout au long de l'étude. La température maximale de stimulation est fixée à 62°C. La stimulation thermique sera terminée lorsque le sujet atteindra le PTT.

La stimulation mécanique sera réalisée par distension du ballonnet monté sur la sonde. Le débit de solution saline (NaCl 0,09%) dans le ballon, induisant la distension, est régulé par une pompe contrôlée par ordinateur (rampe de distension). Le volume dans le ballon est affiché sur l'écran de l'ordinateur tout au long de la stimulation. Des stimulations mécaniques seront réalisées avec de l'eau à 37°C, pour éviter la stimulation thermique de l'œsophage.

La stimulation mécanique sera précédée d'une période de préconditionnement pendant laquelle le ballon sera distendu jusqu'à ce que le seuil de perception de la douleur (PPT) soit atteint. Cette période de préconditionnement sert à préconditionner le tissu oesophagien et à permettre au sujet de s'habituer à la sensation de distension mécanique. La stimulation sera terminée lorsque le sujet a atteint le PTT ou lorsque le volume de gonflage maximal de 50 mL est atteint.

La stimulation électrique sera effectuée par 2 électrodes de stimulation montées à proximité du ballon. Les impulsions de bloc électrique seront données à l'aide d'un stimulateur électrique standard. Des impulsions en rafale unique seront données avec une durée de 1 ms à 200 Hz. L'amplitude des impulsions augmentera régulièrement, avec des pas de 0,5 mA et un intervalle de 15 secondes. Par sécurité, l'intensité maximale est limitée à 40 mA. Une surveillance ECG sera effectuée par mesure de sécurité lors des stimulations électriques de l'œsophage. La stimulation électrique sera terminée lorsque le sujet a atteint le PPT.

La stimulation chimique sera effectuée dans l'œsophage distal en infusant une solution acide (HCl 0,1N) dans l'œsophage. Il s'agit d'une adaptation du test de Bernstein, utilisé en pratique clinique courante depuis le début des années soixante. Le débit de perfusion est contrôlé par une pompe à perfusion péristaltique avec un débit de 2 ml/min. La stimulation durera au maximum 30 minutes ou se terminera lorsque les sujets atteindront le seuil de tolérance à la douleur (PTT).

Au cours des deux sessions, la pression artérielle sera surveillée et une évaluation de l'humeur générale sera effectuée par le programme d'affects positifs et négatifs (PAS et NAS, également PANAS) et les questionnaires de l'inventaire d'anxiété d'état (état STAI) avant et après la stimulation. essais. Le PANAS se compose d'un certain nombre de mots qui décrivent différents sentiments et émotions au moment présent. L'état STAI est un questionnaire validé et largement utilisé mesurant les états anxieux transitoires. L'échelle se compose de 20 items, auxquels on répond sur une échelle de 4 points. Les scores sont exprimés sous forme de scores totaux.

Chaque sujet qui souhaite participer à cette étude sera soumis à un électrocardiogramme (ECG) car l'altération du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT) est un effet secondaire possible. Les antécédents médicaux seront pris et l'utilisation de médicaments sera demandée. Au cours des deux visites d'étude, la pression artérielle sera mesurée au départ et après l'administration de chlorpromazine ou de solution saline.