A klórpromazin hatása a nyelőcső érzékenységére egészséges önkéntesekben.

BEVEZETÉS A gasztro-oesophagealis reflux betegség (GERD), amelyet olyan tünetek vagy elváltozásokként határoznak meg, amelyek a gyomortartalom nyelőcsőbe történő visszafolyásának tulajdoníthatók, egyre inkább elterjedt állapot a nyugati társadalmakban. A legjellemzőbb tünetek a gyomorégés és a regurgitáció, de a GERD számos nyelőcső- és nyelőcsőn kívüli tünet formájában is megnyilvánulhat (pl. krónikus köhögés).

Az emberben a fájdalom egy multimodális élmény, amely szenzoros, fiziológiai és pszichológiai szempontokból tevődik össze. A klinikai helyzet utánzása érdekében a kísérleti modelleknek olyan multimodális vizsgálati sémákon kell alapulniuk, amelyekben különböző receptorok és központi idegrendszeri mechanizmusok aktiválódnak.

A nyelőcső szenzoros stimulációjának fejlődése megállapította, hogy a tipikus és az atípusos tünetek nem csak a savas refluxból, hanem a kevésbé savas pH (pH 4-7) reflux eseményeiből is származhatnak. Az irodalmi áttekintés azt mutatja, hogy azoknál a GERD-betegeknél, akiknél a PPI-kezelés ellenére is fennállnak a tünetek, a folyamatban lévő gyengén savas reflux fontos háttértényezőnek tekinthető. A gyengén savas refluxesemények során jelentkező tünetképződés alapja még tisztázandó, de a savérzékenység a 4-7 pH tartományban, a mechanikai distenzió (a refluxátum levegője által fokozva), az egyéb kémiai tényezőkkel szembeni érzékenység (pl. epesók) és a nyelőcső túlérzékenysége a reflux fiziológiás szintjével szemben.

Kahrilas et al. pszichogén tényezőket írt le a PPI-refrakter tünetek alternatív magyarázataként: hiperalgézia, allodynia, fokozott éberség és fokozott szorongás. A szorongás és a depresszió fokozza a GERD-vel kapcsolatos tüneteket egy populációs alapú vizsgálatban. Azok a betegek, akiknél rossz a reflux-tünet-korreláció, magas szintű szorongást mutatnak azokhoz a betegekhez képest, akiknél jó a reflux-tünet korreláció. Ezenkívül kimutatták, hogy a megnövekedett szorongás súlyosabb retrosternalis fájdalommal és retrosternalis égéssel járt együtt a GERD-betegeknél, valamint a szorongás és a depresszió megnövekedett szintjét.

A pszichológiai állapot és a gyomor-bélrendszer működése közötti kölcsönhatás vizsgálata összetett. Ismeretes, hogy a szorongás az egyik olyan tényező, amely befolyásolja az emberek zsigeri érzékenységét. A kutatók azt feltételezik, hogy a zsigeri túlérzékenység fontos szerepet játszik a refrakter GERD tüneteinek észlelésében. Erre utalnak a PPI terápia során szokásos fiziológiás tartományon belüli reflux paraméterek. A kutatók korábban kimutatták, hogy a refrakter GERD-ben szenvedő betegek zsigeri érzékenysége megnövekedett a nyelőcső termikus, kémiai és mechanikai ingerlésére az egészséges alanyokhoz képest.

A VIZSGÁLATI CÉLKITŰZÉSEK A dopamin a gyomor-bélrendszer működésének fontos modulátora, és köztudottan szerepet játszik a szorongásban. Bizonyos dopamin-antagonisták a felső gyomor-bél traktus motilitására gyakorolt ​​hatásuk miatt váltak érdeklődésre a klinikai környezetben.

A dopamin gátolja az alsó nyelőcső-záróizom (LES) nyomását és a gyomor-nyombél motilitását. A dopaminreceptorok expresszióját humán LES-ben Liu és mtsai. Bizonyos dopamin antagonisták pl. metoklopramid és domperidon, növelik a LES-nyomást, és serkentik a gyomor-nyombél motilitását és a gyomor kiürülését. Következésképpen értékesnek bizonyult bizonyos gastroparesises esetekben, valamint a hányinger és hányás enyhítésében. Úgy tűnik, hogy a dopamin antagonisták a reflux oesophagitis kezelésében is hasznosak.

A klórpromazint, a dopaminreceptor antagonistát 1952 óta az első antipszichotikus gyógyszerként alkalmazzák a klinikai gyakorlatban, és különféle rendellenességek, például skizofrénia és autizmus kezelésére használják felnőtteknél és gyermekeknél, szorongás és súlyos csuklás rövid távú kezelésére. , hányinger, hányás, erős fájdalom.

Ezért ennek a tanulmánynak a célja a klórpromazin (Largactil®) nyelőcső érzékenységre gyakorolt ​​hatásának vizsgálata egészséges önkéntesek csoportjában.

A PRÓBA TERVEZÉSE Ez egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat a klórpromazin (Largactil®) nyelőcső érzékenységre gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára. A klórpromazin erős nyugtató hatása miatt az ajánlott adag 10 mg-os intravénás bolus injekció egészséges alanyok számára.

A klórpromazin gyorsan felszívódik és széles körben eloszlik a szervezetben. A plazma felezési ideje körülbelül 30 óra, és a metabolitok eliminációja megnyúlhat. A májban metabolizálódik, és a vizelettel és az epével választódik ki. Míg magának a klórpromazinnak a plazmakoncentrációja gyorsan csökken, a klórpromazin metabolitjainak kiválasztása nagyon lassú. Ezért 10 mg klórpromazin (Largactil®, Sanofi Aventis France) i.v. az infúziót Largactil® 25 mg/5 ml ampullákból veszik iv. infúzió (Largactil®, Sanofi Aventis France). Minden 25 mg/5 ml-es ampullát csak egy önkéntes használhat fel.

Minden témához két ülés kerül beütemezésre: egy placebo és egy klórpromazin kezelés, legalább egy hetes intervallummal. A placebo kezelések során 3 ml 0,9%-os NaCl-t kell beadni i.v. azonos fecskendővel, mint amit az i.v. klórpromazin beadása. A munkamenetek kettős vak, randomizált-vezérelt módon zajlanak majd. A placebo és a klórpromazin adagolásának sorrendjét egy online randomizációs eszköz (http://www.randomization.com/) randomizálja. A randomizációs sémát egy tapasztalt független kutató vagy vizsgálati nővér hajtja végre, ez a személy klórpromazint vagy placebót készít és injekcióz be. Ily módon a tényleges vizsgálatot és adatelemzést végző vizsgáló a vizsgálat befejezéséig vak lesz.

KÍSÉRLETI ELJÁRÁSOK Egy éjszakai böjtölést követően az alanyokat az UZ Gasthuisberg endoszkópos osztályára várják, ahol a vizsgálatot elvégzik. Minden foglalkozás elején az önkéntest felkérik, hogy töltsön ki 2 kérdőívet (PANAS és STAI állapot), hogy felmérje érzelmi állapotát a stimulációs tesztek megkezdése előtt.

A multimodális stimulációs szondát a szájon keresztül helyezik el a distalis nyelőcsőben. Miután a szondát a nyelőcsőbe helyezték (a ballon teteje 10 cm-rel a LES felett), az állhoz rögzítik, és az önkéntes ágyban, félig fekvő helyzetben marad a vizsgálat teljes időtartama alatt. Tizenöt perccel a multimodális nyelőcső-stimuláló szonda lenyelése után lassan 10 mg klórpromazint (Largactil®) vagy placebót (sóoldatot) adnak be intravénás injekció formájában. A klórpromazin vagy a placebo (sóoldat) beadása után megkezdődik a multimodális stimulációs teszt.

A vizsgálatokat multimodális nyelőcső-stimulációs szondával végzik, amely lehetővé teszi a nyelőcső termikus, mechanikai, elektromos és kémiai stimulációját. Ezt a technikát 2010p óta rutinszerűen alkalmazzák.

Minden egyes stimuláció során az alanyokat arra utasítják, hogy rögzítsék az ingerek észlelését a fájdalompontozási skála segítségével. Ez lehetővé teszi az alanynak, hogy egy 0-tól 10-ig terjedő skálán skálázza az észlelést és a fájdalmat. A rendszer rögzíti az első észlelést, a fájdalomérzékelési küszöböt (PPT) és a fájdalomtűrési küszöböt (PTT). A fájdalomtűrési küszöb elérésekor minden típusú nyelőcső-stimuláció azonnal leáll. A fájdalomtűrési küszöb (PTT) elérésekor az alanyokat felkérik, hogy rajzolják meg a hivatkozott fájdalomterületet, hogy azonosítsák, hol található a fájdalom.

A termikus stimulációt úgy hajtják végre, hogy a szondára szerelt poliuretán ballonon vízfürdővel felmelegített sóoldatot (0,09 %-os NaCl) keringtenek. A stimulációs hőmérsékletet folyamatosan növeljük, ha növeljük az áramlási sebességet a vízfürdőből a ballonba. Az áramlási sebességet egy számítógépes szivattyú szabályozza. A ballon térfogatát állandóan 5 ml-en kell tartani, hogy elkerüljük a nyelőcső mechanikus stimulációját. A ballonban található hőmérséklet-érzékelő folyamatosan figyeli a stimulációs hőmérsékletet, amely a vizsgálat során a számítógép kijelzőjén jelenik meg. A stimuláció maximális hőmérséklete 62°C. A termikus stimuláció leáll, amikor az alany eléri a PTT-t.

A mechanikus stimulációt a szondára szerelt ballon kifeszítésével hajtják végre. A sóoldat (NaCl 0,09%) ballonba való áramlását, amely a tágulást idézi elő, egy számítógép által vezérelt szivattyú szabályozza (ramp distention). A ballon térfogata a stimuláció alatt a számítógép képernyőjén látható. A mechanikus stimulációt 37°C-os vízzel kell elvégezni, hogy elkerüljük a nyelőcső termikus stimulációját.

A mechanikus stimulációt egy előkondicionálási időszak előzi meg, amely alatt a ballont addig nyújtják, amíg el nem érik a fájdalomérzékelési küszöböt (PPT). Ezt az előkondicionálási időszakot a nyelőcsőszövet előkondicionálására használják, és lehetővé teszik, hogy az alany hozzászokjon a mechanikai duzzanat érzéséhez. A stimuláció leáll, amikor az alany elérte a PTT-t, vagy amikor eléri a maximális, 50 ml-es felfújási térfogatot.

Az elektromos stimulációt 2 stimulációs elektróda végzi, amelyek a ballon közelébe vannak szerelve. Az elektromos blokk impulzusokat szabványos elektromos stimulátorral adják meg. Egyszeri burst impulzusok 1 ms időtartamúak 200 Hz-en. Az impulzusok amplitúdója folyamatosan növekszik, 0,5 mA-es lépésekben és 15 másodperces intervallumban. A biztonság kedvéért a maximális intenzitás 40 mA-re van korlátozva. Az EKG-monitorozás biztonsági intézkedésként történik a nyelőcső elektromos stimulációja során. Az elektromos stimuláció leáll, amikor az alany elérte a PPT-t.

A kémiai stimulációt a distalis nyelőcsőben végezzük savas oldat (0,1 N HCl) nyelőcsőbe való infúziójával. Ez a Bernstein-teszt adaptációja, amelyet a hatvanas évek eleje óta használnak a rutin klinikai gyakorlatban. Az infúzió sebességét egy 2 ml/perc áramlási sebességű perisztaltikus infúziós pumpa szabályozza. A stimuláció legfeljebb 30 percig tart, vagy akkor fejeződik be, amikor az alany eléri a fájdalomtűrési küszöböt (PTT).

Mindkét alkalom során a vérnyomást monitorozzák, és az általános hangulatot értékelik a pozitív és negatív hatások ütemezése (PAS és NAS, PANAS is) és az állapot-vonás szorongás-leltár (STAI állapot) kérdőívek segítségével a stimuláció előtt és után. tesztek. A PANAS számos szóból áll, amelyek különböző érzéseket és érzelmeket írnak le a jelen pillanatban. A STAI állapot validált, és széles körben használt kérdőív az átmeneti szorongásos állapotok mérésére. A skála 20 tételből áll, melyek megválaszolása egy 4 fokozatú skálán történik. A pontszámokat összesített pontszámként fejezzük ki.

Minden olyan alanyt, aki hajlandó részt venni ebben a vizsgálatban, elektrokardiogramra (EKG) vetik alá, mivel a szívritmus megváltozása (QT-intervallum megnyúlása) lehetséges mellékhatás. A kórelőzmény felvételére és a gyógyszerhasználatra vonatkozó információkra kerül sor. Mindkét vizsgálati látogatás során megmérik a vérnyomást a kiinduláskor és klórpromazin vagy sóoldat beadása után.