L'effetto della clorpromazina sulla sensibilità esofagea nei volontari sani.

INTRODUZIONE La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), definita come la presenza di sintomi o lesioni riconducibili al reflusso del contenuto gastrico nell'esofago, è una condizione sempre più diffusa nelle società occidentali. I sintomi più tipici sono il bruciore di stomaco e il rigurgito, tuttavia la MRGE può manifestarsi anche attraverso una varietà di sintomi esofagei ed extra-esofagei (ad es. tosse cronica).

Negli esseri umani, il dolore è un'esperienza multimodale composta da aspetti sensoriali, fisiologici e psicologici. Per imitare la situazione clinica, i modelli sperimentali dovrebbero essere basati su regimi di test multimodali in cui vengono attivati ​​diversi recettori e meccanismi del sistema nervoso centrale.

I progressi nella stimolazione sensoriale esofagea hanno stabilito che sia i sintomi tipici che quelli atipici possono derivare non solo da reflusso acido, ma anche da eventi di reflusso con pH meno acido (pH 4-7). La revisione della letteratura mostra che nei pazienti con MRGE con sintomi persistenti nonostante la terapia con PPI, il reflusso debolmente acido in corso può essere considerato un importante fattore sottostante. Resta da determinare la base per la generazione dei sintomi durante eventi di reflusso debolmente acido, ma la sensibilità all'acido nell'intervallo di pH 4-7, la distensione meccanica (aumentata dall'aria nel reflusso), la sensibilità ad altri fattori chimici (ad es. sali biliari) e l'ipersensibilità esofagea ai livelli fisiologici di reflusso sono stati tutti proposti.

Kahrilas et al. hanno descritto i fattori psicogeni come una spiegazione alternativa per i sintomi refrattari al PPI: iperalgesia, allodinia, ipervigilanza e aumento dell'ansia. È stato riscontrato che l'ansia e la depressione aumentano i sintomi correlati a GERD in uno studio basato sulla popolazione. I pazienti con una scarsa correlazione sintomo-reflusso mostrano un alto livello di ansia rispetto ai pazienti che mostrano una buona correlazione sintomo-reflusso. Inoltre, è stato dimostrato che livelli aumentati di ansia erano associati a dolore retrosternale più grave e bruciore retrosternale nei pazienti con GERD insieme a livelli aumentati di ansia e depressione.

Lo studio dell'interazione tra stato psicologico e funzione gastrointestinale è complesso. È noto che l'ansia è uno dei fattori che influenzano la sensibilità viscerale nell'uomo. I ricercatori ipotizzano che l'ipersensibilità viscerale svolga un ruolo importante nella percezione dei sintomi nella MRGE refrattaria. Ciò è suggerito dai parametri di reflusso che sono usuali all'interno del range fisiologico durante la terapia con PPI. I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che i pazienti con GERD refrattaria hanno una maggiore sensibilità viscerale per la stimolazione esofagea termica, chimica e meccanica rispetto ai soggetti sani.

OBIETTIVI DELLA PROVA La dopamina è un importante modulatore della funzione gastrointestinale ed è noto per svolgere un ruolo nell'ansia. Alcuni antagonisti della dopamina hanno guadagnato interesse in ambito clinico a causa del loro effetto sulla motilità del tratto gastrointestinale superiore.

La dopamina inibisce la pressione dello sfintere esofageo inferiore (LES) e la motilità gastroduodenale. L'espressione dei recettori della dopamina nel LES umano è stata dimostrata da Liu et al. Alcuni antagonisti della dopamina, ad es. metoclopramide e domperidone, provocano un aumento della pressione del LES e stimolano la motilità gastroduodenale e lo svuotamento gastrico. Di conseguenza è stato dimostrato di essere utile in alcuni casi di gastroparesi e nell'alleviare nausea e vomito. Anche gli antagonisti della dopamina sembrano essere utili nella gestione dell'esofagite da reflusso.

La clorpromazina, un antagonista del recettore della dopamina, è stata utilizzata nella pratica clinica come uno dei primi farmaci antipsicotici dal 1952 ed è usata per trattare vari disturbi come la schizofrenia e l'autismo negli adulti e nei bambini, il trattamento a breve termine dell'ansia, il singhiozzo grave , nausea, vomito, forte dolore.

Pertanto, lo scopo di questo studio è quello di indagare l'effetto della clorpromazina (Largactil®), sulla sensibilità esofagea in un gruppo di volontari sani.

PROGETTO DI STUDIO Questo è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per studiare l'effetto della clorpromazina (Largactil®) sulla sensibilità esofagea. A causa del potente effetto sedativo della clorpromazina, la dose di somministrazione raccomandata è un'iniezione endovenosa in bolo di 10 mg per i soggetti sani.

La clorpromazina viene rapidamente assorbita e ampiamente distribuita nel corpo. L'emivita plasmatica è di circa 30 ore e l'eliminazione dei metaboliti può essere prolungata. Viene metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine e nella bile. Mentre la concentrazione plasmatica della stessa clorpromazina diminuisce rapidamente, l'escrezione dei metaboliti della clorpromazina è molto lenta. Pertanto, 10 mg di clorpromazina (Largactil®, Sanofi Aventis France) per i.v. l'infusione verrà prelevata dalle fiale di Largactil® 25 mg/5ml per i.v. infusione (Largactil®, Sanofi Aventis Francia). Ogni fiala da 25 mg/5 ml verrà utilizzata per un solo volontario.

Saranno programmate due sessioni per ogni soggetto: una sessione placebo e una sessione clorpromazina, con almeno una settimana di intervallo. Durante le sessioni con placebo, verranno somministrati 3 ml di NaCl 0,9% i.v. con una siringa identica a quella usata per i.v. somministrazione di clorpromazina. Le sessioni si svolgeranno in un modo controllato randomizzato in doppio cieco. L'ordine di somministrazione del placebo e della clorpromazina sarà randomizzato da uno strumento di randomizzazione online (http://www.randomization.com/). Lo schema di randomizzazione sarà eseguito da un ricercatore indipendente esperto o da un'infermiera dello studio, questa persona preparerà e inietterà clorpromazina o placebo. In questo modo, lo sperimentatore che esegue lo studio vero e proprio e l'analisi dei dati sarà cieco fino al termine dello studio.

PROCEDURE DI PROVA Dopo una notte di digiuno i soggetti sono attesi presso l'unità di endoscopia dell'UZ Gasthuisberg, dove verrà eseguito lo studio. All'inizio di ogni sessione verrà chiesto al volontario di compilare 2 questionari (PANAS e STAI-stato) per valutare lo stato emotivo prima dell'inizio dei test di stimolazione.

La sonda di stimolazione multimodale sarà posizionata attraverso la bocca nell'esofago distale. Dopo che la sonda è stata posizionata nell'esofago (parte superiore del palloncino 10 cm sopra il LES), verrà fissata al mento e il volontario rimarrà a letto, in posizione semi-sdraiata per l'intero periodo di studio. Quindici minuti dopo l'ingestione della sonda di stimolazione esofagea multimodale, verranno somministrati lentamente 10 mg di clorpromazina (Largactil®) o placebo (soluzione salina) tramite iniezione endovenosa. Dopo la somministrazione di clorpromazina o placebo (soluzione salina) verranno avviati i test di stimolazione multimodale.

Gli studi saranno condotti utilizzando una sonda di stimolazione esofagea multimodale che consente stimolazioni termiche, meccaniche, elettriche e chimiche dell'esofago. Questa tecnica viene eseguita regolarmente dal 2010p.

Durante ogni stimolazione, i soggetti saranno istruiti a registrare la percezione degli stimoli utilizzando la scala del punteggio del dolore. Ciò consente al soggetto di scalare la percezione e il dolore su una scala da 0 a 10. Verranno registrate la prima percezione, la soglia di percezione del dolore (PPT) e la soglia di tolleranza al dolore (PTT). Tutti i tipi di stimolazione esofagea verranno immediatamente interrotti al raggiungimento della soglia di tolleranza al dolore. Nel momento in cui viene raggiunta la soglia di tolleranza al dolore (PTT), ai soggetti verrà chiesto di disegnare l'area del dolore riferita, per identificare dove è localizzato il dolore.

La stimolazione termica sarà effettuata facendo ricircolare una soluzione salina (NaCl 0.09%), riscaldata a bagnomaria, attraverso il palloncino in poliuretano montato sulla sonda. La temperatura di stimolazione verrà costantemente aumentata aumentando la portata dal bagno d'acqua al palloncino. La portata sarà controllata da una pompa azionata da computer. Il volume nel palloncino sarà mantenuto costante a 5 ml per evitare la stimolazione meccanica dell'esofago. Un sensore di temperatura presente nel palloncino monitorerà continuamente la temperatura di stimolazione, che verrà visualizzata sul display di un computer durante lo studio. La temperatura massima di stimolazione è fissata a 62°C. La stimolazione termica terminerà quando il soggetto raggiunge il PTT.

La stimolazione meccanica sarà effettuata mediante distensione del palloncino montato sulla sonda. Il flusso di soluzione salina (NaCl 0,09%) nel pallone, che induce la distensione, è regolato da una pompa controllata da computer (distensione a rampa). Il volume nel palloncino viene visualizzato sullo schermo del computer durante la stimolazione. Le stimolazioni meccaniche verranno eseguite con acqua a 37°C, per evitare la stimolazione termica dell'esofago.

La stimolazione meccanica sarà preceduta da un periodo di precondizionamento durante il quale il palloncino sarà disteso fino al raggiungimento della soglia di percezione del dolore (PPT). Questo periodo di precondizionamento viene utilizzato per precondizionare il tessuto esofageo e per permettere al soggetto di abituarsi alla sensazione di distensione meccanica. La stimolazione terminerà quando il soggetto raggiunge il PTT o quando viene raggiunto il volume massimo di gonfiaggio di 50 ml.

La stimolazione elettrica sarà eseguita da 2 elettrodi di stimolazione montati prossimalmente al palloncino. Gli impulsi di blocco elettrico verranno somministrati utilizzando uno stimolatore elettrico standard. Saranno forniti impulsi burst singoli con durata di 1ms a 200Hz. L'ampiezza degli impulsi aumenterà costantemente, con passi di 0,5 mA e un intervallo di 15 secondi. Per motivi di sicurezza, l'intensità massima è limitata a 40 mA. Il monitoraggio ECG sarà eseguito come misura di sicurezza durante le stimolazioni elettriche dell'esofago. La stimolazione elettrica sarà terminata quando il soggetto ha raggiunto PPT.

La stimolazione chimica sarà eseguita nell'esofago distale mediante infusione di una soluzione acida (HCl 0.1N) nell'esofago. Si tratta di un adattamento del test di Bernstein, utilizzato nella pratica clinica di routine sin dai primi anni Sessanta. La velocità di infusione è controllata da una pompa di infusione peristaltica con una velocità di flusso di 2 ml/min. La stimolazione durerà per un massimo di 30 minuti o terminerà quando i soggetti raggiungono la soglia di tolleranza al dolore (PTT).

Durante entrambe le sessioni, verrà monitorata la pressione arteriosa e verrà eseguita una valutazione dell'umore generale mediante i questionari Positive and Negative Affect Schedule (PAS e NAS, anche PANAS) e State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) prima e dopo la stimolazione test. Il PANAS consiste in una serie di parole che descrivono diversi sentimenti ed emozioni al momento presente. Lo stato STAI è un questionario convalidato e ampiamente utilizzato che misura gli stati d'ansia transitori. La scala è composta da 20 item, a cui viene data risposta su una scala a 4 punti. I punteggi sono espressi come somma totale dei punteggi.

Ogni soggetto che è disposto a partecipare a questo studio sarà sottoposto ad un elettrocardiogramma (ECG) poiché l'alterazione del ritmo cardiaco (prolungamento dell'intervallo QT), è un possibile effetto collaterale. Verrà presa la storia medica e verrà chiesto l'uso di farmaci. Durante entrambe le visite di studio la pressione sanguigna sarà misurata al basale e dopo la somministrazione di clorpromazina o soluzione salina.