El efecto de la clorpromazina sobre la sensibilidad esofágica en voluntarios sanos.

INTRODUCCIÓN La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), definida como la presencia de síntomas o lesiones atribuibles al reflujo del contenido gástrico hacia el esófago, es una condición cada vez más prevalente en las sociedades occidentales. Los síntomas más típicos son acidez estomacal y regurgitación, sin embargo, la ERGE también puede manifestarse a través de una variedad de síntomas esofágicos y extraesofágicos (p. tos crónica).

En los humanos, el dolor es una experiencia multimodal compuesta de aspectos sensoriales, fisiológicos y psicológicos. Para imitar la situación clínica, los modelos experimentales deben basarse en regímenes de pruebas multimodales en los que se activan diferentes receptores y mecanismos del sistema nervioso central.

Los avances en la estimulación sensorial esofágica han establecido que tanto los síntomas típicos como los atípicos pueden surgir no solo del reflujo ácido, sino también de eventos de reflujo con un pH menos ácido (pH 4-7). La revisión de la literatura muestra que en pacientes con ERGE con síntomas persistentes a pesar de la terapia con IBP, el reflujo ácido débil continuo puede considerarse como un factor subyacente importante. Queda por determinar la base para la generación de síntomas durante los eventos de reflujo débilmente ácidos, pero la sensibilidad al ácido en el rango de pH 4-7, la distensión mecánica (aumentada por el aire en el reflujo), la sensibilidad a otros factores químicos (p. sales biliares) y la hipersensibilidad esofágica a los niveles fisiológicos de reflujo.

Kahrilas et al. describieron factores psicógenos como una explicación alternativa para los síntomas refractarios a los IBP: hiperalgesia, alodinia, hipervigilancia y aumento de la ansiedad. Se descubrió que la ansiedad y la depresión aumentan los síntomas relacionados con la ERGE en un estudio basado en la población. Según los informes, los pacientes con una mala correlación entre el reflujo y los síntomas muestran un alto nivel de ansiedad en comparación con los pacientes que muestran una buena correlación entre el reflujo y los síntomas. Además, se ha demostrado que el aumento de los niveles de ansiedad se asoció con un dolor retroesternal y una quemazón retroesternal más intensos en pacientes con ERGE junto con un aumento de los niveles de ansiedad y depresión.

El estudio de la interacción entre el estado psicológico y la función gastrointestinal es complejo. Se sabe que la ansiedad es uno de los factores que afectan la sensibilidad visceral en los humanos. Los investigadores especulan que la hipersensibilidad visceral juega un papel importante en la percepción de los síntomas en la ERGE refractaria. Esto es sugerido por los parámetros de reflujo que son habituales dentro del rango fisiológico durante la terapia con IBP. Los investigadores demostraron previamente que los pacientes con ERGE refractaria tienen una mayor sensibilidad visceral para la estimulación esofágica térmica, química y mecánica en comparación con los sujetos sanos.

OBJETIVOS DEL ENSAYO La dopamina es un modulador importante de la función gastrointestinal y se sabe que desempeña un papel en la ansiedad. Ciertos antagonistas de la dopamina han ganado interés en el entorno clínico debido a su efecto sobre la motilidad del tracto gastrointestinal superior.

La dopamina inhibe la presión del esfínter esofágico inferior (EEI) y la motilidad gastroduodenal. La expresión de receptores de dopamina en LES humano ha sido demostrada por Liu et al. Ciertos antagonistas de la dopamina, p. la metoclopramida y la domperidona provocan un aumento de la presión del EEI y estimulan la motilidad gastroduodenal y el vaciado gástrico. En consecuencia, se ha demostrado que es útil en ciertos casos de gastroparesia y para aliviar las náuseas y los vómitos. Los antagonistas de la dopamina también parecen ser útiles en el tratamiento de la esofagitis por reflujo.

La clorpromazina, un antagonista de los receptores de dopamina, se ha utilizado en la práctica clínica como uno de los primeros fármacos antipsicóticos desde 1952 y se utiliza para tratar diversos trastornos como la esquizofrenia y el autismo en adultos y niños, el tratamiento a corto plazo de la ansiedad, el hipo intenso , náuseas, vómitos, dolor intenso.

Por lo tanto, el objetivo de este estudio es investigar el efecto de la clorpromazina (Largactil®), sobre la sensibilidad esofágica en un grupo de voluntarios sanos.

DISEÑO DEL ENSAYO Este es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para investigar el efecto de la clorpromazina (Largactil®) en la sensibilidad esofágica. Debido al potente efecto sedante de la clorpromazina, la dosis de administración recomendada es una inyección intravenosa en bolo de 10 mg para sujetos sanos.

La clorpromazina se absorbe rápidamente y se distribuye ampliamente en el organismo. La vida media plasmática es de aproximadamente 30 horas y la eliminación de metabolitos puede prolongarse. Se metaboliza en el hígado y se excreta en la orina y la bilis. Mientras que la concentración plasmática de clorpromazina disminuye rápidamente, la excreción de los metabolitos de clorpromazina es muy lenta. Por lo tanto, 10 mg de clorpromazina (Largactil®, Sanofi Aventis France) por vía i.v. la infusión se tomará de Largactil® ampollas de 25 mg/5ml para i.v. infusión (Largactil®, Sanofi Aventis Francia). Cada ampolla de 25 mg/5ml se utilizará para un solo voluntario.

Se programarán dos sesiones para cada sujeto: una sesión de placebo y otra de clorpromazina, con al menos una semana de intervalo. Durante las sesiones de placebo se administrarán 3ml NaCl 0,9% i.v. con una jeringa idéntica a la utilizada para i.v. administración de clorpromazina. Las sesiones se ejecutarán de forma doble ciego, aleatoria y controlada. El orden de administración de placebo y clorpromazina se aleatorizará mediante una herramienta de aleatorización en línea (http://www.randomization.com/). El esquema de aleatorización lo llevará a cabo un investigador independiente experimentado o una enfermera del estudio, esta persona preparará e inyectará clorpromazina o placebo. De esta forma, el investigador que realiza el estudio real y el análisis de datos estará cegado hasta la finalización del estudio.

PROCEDIMIENTOS DEL ENSAYO Después de una noche de ayuno, se espera que los sujetos lleguen a la unidad de endoscopia de la UZ Gasthuisberg, donde se realizará el estudio. Al comienzo de cada sesión se pedirá al voluntario que rellene 2 cuestionarios (PANAS y STAI-estado) para evaluar el estado emocional antes del inicio de las pruebas de estimulación.

La sonda de estimulación multimodal se colocará a través de la boca en el esófago distal. Después de colocar la sonda en el esófago (parte superior del globo 10 cm por encima del EEI), se fijará al mentón y el voluntario permanecerá en una cama, en posición semirrecostada durante todo el período de estudio. Quince minutos después de la ingestión de la sonda de estimulación esofágica multimodal, se administrarán lentamente 10 mg de clorpromazina (Largactil®) o placebo (solución salina) mediante inyección intravenosa. Después de la administración de clorpromazina o placebo (solución salina) se iniciarán las pruebas de estimulación multimodal.

Los estudios se realizarán mediante una sonda de estimulación esofágica multimodal que permite estimulaciones térmicas, mecánicas, eléctricas y químicas del esófago. Esta técnica se realiza de forma rutinaria desde 2010p.

Durante cada estimulación, se indicará a los sujetos que registren la percepción de los estímulos utilizando una escala de puntuación del dolor. Esto permite al sujeto escalar la percepción y el dolor en una escala del 0 al 10. Se registrará la primera percepción, el umbral de percepción del dolor (PPT) y el umbral de tolerancia al dolor (PTT). Todos los tipos de estimulaciones esofágicas se interrumpirán inmediatamente cuando se alcance el umbral de tolerancia al dolor. En el momento en que se alcance el umbral de tolerancia al dolor (PTT), se le pedirá a los sujetos que dibujen el área de dolor referida, para identificar dónde se encuentra el dolor.

La estimulación térmica se realizará mediante la recirculación de una solución salina (NaCl 0,09 %), calentada por un baño de agua, a través del globo de poliuretano montado en la sonda. La temperatura de estimulación se incrementará de manera constante aumentando el caudal del baño de agua al globo. El caudal será controlado por una bomba operada por computadora. El volumen del balón se mantendrá constante en 5 ml para evitar la estimulación mecánica del esófago. Un sensor de temperatura presente en el globo controlará continuamente la temperatura de estimulación, que se mostrará en una pantalla de computadora durante todo el estudio. La temperatura máxima de estimulación se establece en 62°C. La estimulación térmica finalizará cuando el sujeto alcance el PTT.

La estimulación mecánica se realizará por distensión del balón montado en la sonda. El flujo de solución salina (NaCl al 0,09 %) en el globo, que induce la distensión, está regulado por una bomba controlada por computadora (distensión de rampa). El volumen del globo se muestra en la pantalla de la computadora durante la estimulación. Las estimulaciones mecánicas se realizarán con agua a 37°C, para evitar la estimulación térmica del esófago.

La estimulación mecánica estará precedida por un período de preacondicionamiento durante el cual se distenderá el balón hasta alcanzar el umbral de percepción del dolor (PPT). Este período de preacondicionamiento se utiliza para preacondicionar el tejido esofágico y permitir que el sujeto se acostumbre a la sensación de distensión mecánica. La estimulación finalizará cuando el sujeto alcance el PTT o cuando se alcance el volumen de inflación máximo de 50 ml.

La estimulación eléctrica se realizará mediante 2 electrodos de estimulación montados en posición proximal al balón. Los pulsos de bloqueo eléctrico se administrarán utilizando un estimulador eléctrico estándar. Se darán pulsos de ráfaga única con una duración de 1 ms a 200 Hz. La amplitud de los pulsos aumentará constantemente, con pasos de 0,5 mA y un intervalo de 15 segundos. Por seguridad, la intensidad máxima está limitada a 40 mA. Se realizará monitorización ECG como medida de seguridad durante las estimulaciones eléctricas del esófago. La estimulación eléctrica terminará cuando el sujeto alcance el PPT.

La estimulación química se realizará en el esófago distal mediante la infusión de una solución ácida (HCl 0,1 N) en el esófago. Se trata de una adaptación del test de Bernstein, utilizado en la práctica clínica habitual desde principios de los años sesenta. La velocidad de infusión está controlada por una bomba de infusión peristáltica con un caudal de 2 ml/min. La estimulación tendrá una duración máxima de 30 minutos o finalizará cuando los sujetos alcancen el umbral de tolerancia al dolor (PTT).

Durante ambas sesiones, se controlará la presión arterial y se realizará una evaluación del estado de ánimo general mediante los cuestionarios Programa de Afecto Positivo y Negativo (PAS y NAS, también PANAS) y el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (estado STAI) antes y después de la estimulación. pruebas El PANAS consta de una serie de palabras que describen diferentes sentimientos y emociones en el momento presente. El estado STAI es un cuestionario validado y ampliamente utilizado que mide los estados de ansiedad transitorios. La escala consta de 20 ítems, que se responden en una escala de 4 puntos. Las puntuaciones se expresan como puntuaciones de la suma total.

Cada sujeto que desee participar en este estudio será sometido a un electrocardiograma (ECG) ya que la alteración del ritmo cardíaco (prolongación del intervalo QT), es un posible efecto secundario. Se tomará la historia clínica y se indagará el uso de medicamentos. Durante ambas visitas del estudio, se medirá la presión arterial al inicio y después de la administración de clorpromazina o solución salina.