Vliv chlorpromazinu na citlivost jícnu u zdravých dobrovolníků.

ÚVOD Gastroezofageální refluxní choroba (GERD), definovaná jako přítomnost příznaků nebo lézí, které lze připsat zpětnému toku žaludečního obsahu do jícnu, je v západních společnostech stále převládajícím stavem. Nejtypičtějšími příznaky jsou pálení žáhy a regurgitace, nicméně GERD se může projevit také různými jícnovými a extraezofageálními příznaky (např. chronický kašel).

U lidí je bolest multimodální zážitek složený ze smyslových, fyziologických a psychologických aspektů. Aby se napodobila klinická situace, měly by být experimentální modely založeny na multimodálních testovacích režimech, ve kterých jsou aktivovány různé receptory a mechanismy centrálního nervového systému.

Pokroky v senzorické stimulaci jícnu ukázaly, že typické i atypické symptomy nemusí vznikat pouze z refluxu kyseliny, ale také z refluxních událostí s méně kyselým pH (pH 4-7). Literární přehled ukazuje, že u pacientů s GERD s přetrvávajícími symptomy i přes terapii PPI může být pokračující slabě kyselý reflux považován za důležitý základní faktor. Základ pro vznik příznaků během slabě kyselých refluxních příhod zbývá určit, ale citlivost na kyseliny v rozmezí pH 4-7, mechanická distenze (zesílená vzduchem v refluxátu), citlivost na jiné chemické faktory (např. žlučové soli) a esofageální přecitlivělost na fyziologické hladiny refluxu byly navrženy.

Kahrilas a kol. popsali psychogenní faktory jako alternativní vysvětlení symptomů refrakterních na PPI: hyperalgezie, alodynie, hypervigilance a zvýšená úzkost. V populační studii bylo zjištěno, že úzkost a deprese zvyšují symptomy související s GERD. Pacienti se špatnou korelací příznaků refluxu údajně vykazují vysokou úroveň úzkosti ve srovnání s pacienty vykazujícími dobrou korelaci příznaků refluxu. Kromě toho se ukázalo, že zvýšená hladina úzkosti byla spojena se závažnější retrosternální bolestí a retrosternálním pálením u pacientů s GERD spolu se zvýšenou úrovní úzkosti a deprese.

Studium interakce mezi psychickým stavem a gastrointestinální funkcí je komplexní. Je známo, že úzkost je jedním z faktorů ovlivňujících viscerální citlivost u lidí. Výzkumníci spekulují, že viscerální hypersenzitivita hraje důležitou roli ve vnímání symptomů u refrakterní GERD. Nasvědčují tomu refluxní parametry, které jsou obvyklé ve fyziologickém rozmezí během terapie PPI. Výzkumníci již dříve prokázali, že pacienti s refrakterní GERD mají zvýšenou viscerální citlivost na tepelnou, chemickou a mechanickou stimulaci jícnu ve srovnání se zdravými subjekty.

CÍLE ZKOUŠKY Dopamin je důležitý modulátor gastrointestinální funkce a je známo, že hraje roli při úzkosti. Určité antagonisty dopaminu získaly zájem v klinickém prostředí kvůli jejich účinku na motilitu horního gastrointestinálního traktu.

Dopamin inhibuje tlak dolního jícnového svěrače (LES) a gastroduodenální motilitu. Exprese dopaminových receptorů v lidském LES byla prokázána Liu et al. Někteří antagonisté dopaminu, např. metoklopramid a domperidon, vyvolávají zvýšení tlaku LES a stimulují gastroduodenální motilitu a vyprazdňování žaludku. Následně bylo prokázáno, že je užitečný v některých případech gastroparézy a při zmírnění nevolnosti a zvracení. Antagonisté dopaminu se také zdají být užiteční při léčbě refluxní ezofagitidy.

Chlorpromazin, antagonista dopaminového receptoru, se v klinické praxi používá jako jedno z prvních antipsychotických léků od roku 1952 a používá se k léčbě různých poruch, jako je schizofrenie a autismus u dospělých a dětí, krátkodobá léčba úzkosti, těžké škytavky , nevolnost, zvracení, silná bolest.

Cílem této studie je proto prozkoumat vliv chlorpromazinu (Largactil®) na citlivost jícnu u skupiny zdravých dobrovolníků.

NÁVRH ZKOUŠKY Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ke zkoumání účinku chlorpromazinu (Largactil®) na citlivost jícnu. Vzhledem k silnému sedativnímu účinku chlorpromazinu je doporučená dávka pro zdravé subjekty intravenózní bolusová injekce 10 mg.

Chlorpromazin se rychle vstřebává a široce distribuuje v těle. Plazmatický poločas je přibližně 30 hodin a eliminace metabolitů může být prodloužena. Metabolizuje se v játrech a vylučuje se močí a žlučí. Zatímco plazmatická koncentrace samotného chlorpromazinu rychle klesá, vylučování metabolitů chlorpromazinu je velmi pomalé. Proto 10 mg chlorpromazinu (Largactil®, Sanofi Aventis France) pro i.v. infuze bude odebrána z ampulí Largactil® 25 mg/5ml pro i.v. infuze (Largactil®, Sanofi Aventis France). Každá ampule 25 mg/5 ml bude použita pouze pro jednoho dobrovolníka.

Pro každý subjekt budou naplánována dvě sezení: jedno s placebem a jedno s chlorpromazinem s alespoň týdenním intervalem. Během placeba budou podávány 3 ml NaCl 0,9% i.v. identickou injekční stříkačkou jako ta používaná pro i.v. podávání chlorpromazinu. Relace budou probíhat dvojitě zaslepeným náhodně kontrolovaným způsobem. Pořadí podávání placeba a chlorpromazinu bude randomizováno online randomizačním nástrojem (http://www.randomization.com/). Randomizační schéma provede zkušený nezávislý výzkumník nebo studijní sestra, tato osoba připraví a aplikuje chlorpromazin nebo placebo. Tímto způsobem bude výzkumník provádějící skutečnou studii a analýzu dat zaslepen až do ukončení studie.

ZKUŠEBNÍ POSTUPY Po nočním hladovění jsou subjekty očekávány na endoskopické jednotce UZ Gasthuisberg, kde bude studie provedena. Na začátku každého sezení bude dobrovolník požádán, aby vyplnil 2 dotazníky (PANAS a STAI-state) k posouzení emočního stavu před začátkem stimulačních testů.

Multimodální stimulační sonda bude umístěna ústy v distálním jícnu. Po umístění sondy do jícnu (horní část balónku 10 cm nad LES) bude fixována k bradě a dobrovolník zůstane na lůžku v pololehu po celou dobu studie. Patnáct minut po požití multimodální sondy pro stimulaci jícnu se pomalu intravenózní injekcí podá 10 mg chlorpromazinu (Largactil®) nebo placeba (fyziologický roztok). Po podání chlorpromazinu nebo placeba (fyziologický roztok) budou zahájeny multimodální stimulační testy.

Studie budou prováděny pomocí multimodální jícnové stimulační sondy, která umožňuje tepelné, mechanické, elektrické a chemické stimulace jícnu. Tato technika se běžně používá od roku 2010.

Během každé stimulace budou subjekty instruovány, aby zaznamenaly vnímání podnětů pomocí stupnice hodnocení bolesti. To umožňuje subjektu škálovat vnímání a bolest na stupnici od 0 do 10. Bude zaznamenáno první vnímání, práh vnímání bolesti (PPT) a práh tolerance bolesti (PTT). Všechny typy stimulace jícnu budou okamžitě ukončeny při dosažení prahu tolerance bolesti. V době, kdy je dosaženo prahu tolerance bolesti (PTT), budou subjekty požádány, aby nakreslily uvedenou oblast bolesti, aby se zjistilo, kde se bolest nachází.

Tepelná stimulace bude prováděna recirkulací solného roztoku (NaCl 0,09 %) zahřátého vodní lázní přes polyuretanový balónek namontovaný na sondě. Stimulační teplota se bude neustále zvyšovat zvyšováním průtoku z vodní lázně do balónku. Průtok bude řízen počítačem ovládaným čerpadlem. Objem v balónku bude udržován konstantní na 5 ml, aby se zabránilo mechanické stimulaci jícnu. Teplotní senzor přítomný v balónku bude nepřetržitě monitorovat stimulační teplotu, která se bude po celou dobu studie zobrazovat na displeji počítače. Maximální stimulační teplota je nastavena na 62°C. Tepelná stimulace bude ukončena, když subjekt dosáhne PTT.

Mechanická stimulace bude provedena roztažením balónku nasazeného na sondě. Tok fyziologického roztoku (NaCl 0,09 %) do balónku, vyvolávající distenzi, je regulován počítačem řízenou pumpou (ramp distenze). Objem v balónku se zobrazuje na obrazovce počítače po celou dobu stimulace. Mechanické stimulace budou prováděny vodou o teplotě 37 °C, aby se zabránilo tepelné stimulaci jícnu.

Mechanické stimulaci bude předcházet přípravná fáze, během níž bude balónek roztahován, dokud není dosaženo prahu vnímání bolesti (PPT). Toto předkondicionační období se používá k předběžnému kondicionování tkáně jícnu a k tomu, aby si subjekt mohl zvyknout na pocit mechanického roztažení. Stimulace bude ukončena, když subjekt dosáhne PTT nebo když je dosaženo maximálního objemu nafouknutí 50 ml.

Elektrická stimulace bude prováděna 2 stimulačními elektrodami namontovanými proximálně k balónku. Elektrické blokové impulsy budou vydávány pomocí standardního elektrického stimulátoru. Budou vydávány jednotlivé shlukové impulzy s dobou trvání 1 ms při 200 Hz. Amplituda pulzů se bude plynule zvyšovat v krocích po 0,5 mA a intervalu 15 sekund. Pro bezpečnost je maximální intenzita omezena na 40 mA. Monitorování EKG bude prováděno jako bezpečnostní opatření při elektrických stimulacích jícnu. Elektrická stimulace bude ukončena, když subjekt dosáhne PPT.

Chemická stimulace bude provedena v distálním jícnu infuzí kyselého roztoku (HCl 0,1N) do jícnu. Jedná se o adaptaci Bernsteinova testu, používaného v běžné klinické praxi od počátku šedesátých let. Rychlost infuze je řízena peristaltickou infuzní pumpou s průtokem 2 ml/min. Stimulace bude trvat maximálně 30 minut nebo bude ukončena, když subjekty dosáhnou prahu tolerance bolesti (PTT).

Během obou sezení bude monitorován krevní tlak a bude provedeno hodnocení celkové nálady pomocí dotazníků Positive and Negative Affect Schedule (PAS a NAS, také PANAS) a State-Trait Anxiety Inventory (stav STAI) před a po stimulaci. testy. PANAS se skládá z řady slov, která popisují různé pocity a emoce v přítomném okamžiku. Stav STAI je ověřený a široce používaný dotazník měřící přechodné úzkostné stavy. Škála se skládá z 20 položek, na které se odpovídá na 4bodové škále. Skóre jsou vyjádřena jako celkové součet skóre.

Každý subjekt, který je ochoten se této studie zúčastnit, bude podroben elektrokardiogramu (EKG), protože možným vedlejším účinkem je změna srdečního rytmu (prodloužení QT intervalu). Bude odebrána anamnéza a bude zjišťováno použití léků. Během obou studijních návštěv bude měřen krevní tlak na začátku a po podání chlorpromazinu nebo fyziologického roztoku.