Effekten af ​​chlorpromazin på esophageal følsomhed hos raske frivillige.

INDLEDNING Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), defineret som tilstedeværelsen af ​​symptomer eller læsioner, der kan tilskrives tilbagesvaling af maveindhold i spiserøret, er en stadig mere udbredt tilstand i vestlige samfund. De mest typiske symptomer er halsbrand og opstød, men GERD kan også manifestere sig gennem en række forskellige esophageale og ekstra-esophageale symptomer (f. kronisk hoste).

Hos mennesker er smerte en multimodal oplevelse sammensat af sensoriske, fysiologiske og psykologiske aspekter. For at efterligne den kliniske situation bør eksperimentelle modeller baseres på multimodale testregimer, hvor forskellige receptorer og centralnervesystemets mekanismer aktiveres.

Fremskridt inden for esophageal sensorisk stimulering har fastslået, at både typiske og atypiske symptomer ikke kun kan opstå fra sur refluks, men også fra reflukshændelser med mindre sur pH (pH 4-7). Litteraturgennemgang viser, at hos GERD-patienter med vedvarende symptomer på trods af PPI-behandling, kan vedvarende svagt sur refluks betragtes som en vigtig underliggende faktor. Grundlaget for generering af symptomer under svagt sure tilbagesvalingshændelser er endnu ikke fastlagt, men syrefølsomhed i pH-området 4-7, mekanisk udspilning (forstærket af luft i reflukseren), følsomhed over for andre kemiske faktorer (f.eks. galdesalte) og esophageal overfølsomhed over for fysiologiske niveauer af refluks er alle blevet foreslået.

Kahrilas et al. beskrev psykogene faktorer som en alternativ forklaring på PPI-refraktære symptomer: hyperalgesi, allodyni, hypervigilance og øget angst. Angst og depression viste sig at øge GERD-relaterede symptomer i en befolkningsbaseret undersøgelse. Patienter med en dårlig refluks-symptom-korrelation udviser angiveligt et højt niveau af angst sammenlignet med patienter, der udviser god refluks-symptom-korrelation. Derudover har det vist sig, at øgede niveauer af angst var forbundet med mere alvorlige retrosternale smerter og retrosternale forbrændinger hos GERD-patienter sammen med øgede niveauer af angst og depression.

Studiet af interaktionen mellem psykologisk tilstand og mave-tarmfunktion er kompleks. Det er kendt, at angst er en af ​​de faktorer, der påvirker visceral følsomhed hos mennesker. Forskerne spekulerer i, at visceral overfølsomhed spiller en vigtig rolle i symptomopfattelse ved refraktær GERD. Dette antydes af refluksparametrene, der er sædvanlige inden for det fysiologiske område under PPI-behandling. Forskerne har tidligere vist, at refraktære GERD-patienter har øget visceral følsomhed for termisk, kemisk og mekanisk esophageal stimulation sammenlignet med raske forsøgspersoner.

FORSØGSMÅL Dopamin er en vigtig modulator af mave-tarmfunktionen og er kendt for at spille en rolle i angst. Visse dopaminantagonister har vundet interesse i det kliniske miljø på grund af deres virkning på motiliteten af ​​den øvre mave-tarmkanal.

Dopamin hæmmer lavere esophageal sphincter (LES) tryk og gastroduodenal motilitet. Ekspression af dopaminreceptorer i human LES er blevet vist af Liu et al. Visse dopaminantagonister, f.eks. metoclopramid og domperidon, fremkalder en stigning i LES-trykket og stimulerer gastroduodenal motilitet og gastrisk tømning. Det har derfor vist sig at være værdifuldt i visse tilfælde af gastroparese og til at lindre kvalme og opkastning. Dopaminantagonister ser også ud til at være nyttige til behandling af refluksøsofagitis.

Chlorpromazin, en dopaminreceptorantagonist, er blevet brugt i klinisk praksis som et af de første antipsykotiske lægemidler siden 1952 og bruges til at behandle forskellige lidelser såsom skizofreni og autisme hos voksne og børn, kortvarig behandling af angst, alvorlige hikke. , kvalme, opkastning, stærke smerter.

Derfor er formålet med denne undersøgelse at undersøge effekten af ​​chlorpromazin (Largactil®), på esophageal følsomhed hos en gruppe raske frivillige.

FORSØGSDESIGN Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie for at undersøge virkningen af ​​chlorpromazin (Largactil®) på esophageal følsomhed. På grund af chlorpromazins kraftige beroligende virkning er den anbefalede administrationsdosis en intravenøs bolusinjektion på 10 mg til raske forsøgspersoner.

Chlorpromazin absorberes hurtigt og distribueres bredt i kroppen. Plasmahalveringstid er ca. 30 timer, og elimineringen af ​​metabolitter kan være forlænget. Det metaboliseres i leveren og udskilles i urinen og galden. Mens plasmakoncentrationen af ​​chlorpromazin i sig selv hurtigt falder, er udskillelsen af ​​chlorpromazinmetabolitter meget langsom. Derfor er 10 mg chlorpromazin (Largactil®, Sanofi Aventis Frankrig) til i.v. infusion vil blive taget fra Largactil® 25 mg/5ml ampuller til i.v. infusion (Largactil®, Sanofi Aventis Frankrig). Hver ampul på 25 mg/5 ml vil kun blive brugt til én frivillig.

Der vil blive planlagt to sessioner for hvert forsøgsperson: en placebo- og en chlorpromazin-session med mindst en uges interval. Under placebo-sessioner vil 3 ml NaCl 0,9% blive administreret i.v. med en identisk sprøjte som den der bruges til i.v. administration af chlorpromazin. Sessioner vil køre på en dobbeltblind randomiseret-kontrolleret måde. Rækkefølgen af ​​placebo og chlorpromazin administration vil blive randomiseret af et online randomiseringsværktøj (http://www.randomization.com/). Randomiseringsordningen vil blive udført af en erfaren uafhængig forsker eller undersøgelsessygeplejerske, denne person vil forberede og injicere chlorpromazin eller placebo. På denne måde vil investigatoren, der udfører selve undersøgelsen og dataanalysen, blive blindet, indtil undersøgelsen afsluttes.

PRØVEPROCEDURER Efter en nats faste forventes forsøgspersoner på endoskopienheden på UZ Gasthuisberg, hvor undersøgelsen vil blive udført. I begyndelsen af ​​hver session vil den frivillige blive bedt om at udfylde 2 spørgeskemaer (PANAS og STAI-tilstand) for at vurdere den følelsesmæssige status før starten af ​​stimulationstestene.

Den multimodale stimulationssonde vil blive placeret gennem munden i den distale esophagus. Efter at sonden er placeret i spiserøret (toppen af ​​ballonen 10 cm over LES), vil den blive fikseret til hagen, og den frivillige vil forblive i en seng, i halvt liggende stilling i hele undersøgelsesperioden. Femten minutter efter indtagelsen af ​​den multimodale esophageal stimulation sonde, vil 10 mg chlorpromazin (Largactil®) eller placebo (saltvand) langsomt blive administreret via intravenøs injektion. Efter indgivelse af chlorpromazin eller placebo (saltvand) vil de multimodale stimulationstests blive påbegyndt.

Undersøgelser vil blive udført ved hjælp af en multimodal esophageal stimulation sonde, som tillader termiske, mekaniske, elektriske og kemiske stimuleringer af esophagus. Denne teknik er udført rutinemæssigt siden 2010p.

Under hver stimulering vil forsøgspersoner blive instrueret i at registrere opfattelsen af ​​stimuli ved hjælp af smertescoringsskalaen. Dette giver individet mulighed for at skalere opfattelse og smerte på en skala fra 0 til 10. Første perception, smerteopfattelsestærskel (PPT) og smertetolerancetærskel (PTT) vil blive registreret. Alle typer af esophageal stimulationer vil blive afsluttet øjeblikkeligt, når smertetolerancetærsklen er nået. På det tidspunkt, hvor smertetolerancetærsklen er nået (PTT), vil forsøgspersonerne blive bedt om at tegne det henviste smerteområde for at identificere, hvor smerten er placeret.

Termisk stimulation vil blive udført ved at recirkulere en saltvandsopløsning (NaCl 0,09%), opvarmet af et vandbad, gennem polyurethanballonen monteret på sonden. Stimuleringstemperaturen øges støt ved at øge flowhastigheden fra vandbadet til ballonen. Flowhastigheden vil blive styret af en computerdrevet pumpe. Volumenet i ballonen holdes konstant på 5 ml for at undgå mekanisk stimulering af spiserøret. En temperatursensor til stede i ballonen vil løbende overvåge stimuleringstemperaturen, som vil blive vist på en computerskærm under hele undersøgelsen. Den maksimale stimuleringstemperatur er indstillet til 62°C. Termisk stimulation vil blive afsluttet, når forsøgspersonen når PTT.

Mekanisk stimulation vil blive udført ved udspilning af ballonen monteret på sonden. Strømmen af ​​saltvand (NaCl 0,09%) ind i ballonen, hvilket inducerer udspilningen, reguleres af en computerstyret pumpe (rampeudspilning). Volumen i ballonen vises på computerskærmen under hele stimulationen. Mekaniske stimulationer vil blive udført med vand på 37°C for at undgå termisk stimulering af spiserøret.

Forud for mekanisk stimulering vil der være en prækonditioneringsperiode, hvor ballonen vil blive udspilet, indtil smerteopfattelsestærsklen (PPT) er nået. Denne prækonditioneringsperiode bruges til at prækonditionere esophageal-vævet og til at give individet mulighed for at vænne sig til følelsen af ​​mekanisk udspilning. Stimuleringen vil blive afsluttet, når forsøgspersonen nåede PTT, eller når den maksimale oppustningsvolumen på 50 ml er nået.

Elektrisk stimulation vil blive udført af 2 stimulationselektroder monteret proksimalt i forhold til ballonen. Elektriske blokimpulser vil blive givet ved hjælp af en standard elektrisk stimulator. Enkelte burst-impulser vil blive givet med en varighed på 1ms ved 200Hz. Amplituden af ​​pulserne vil støt stige, med trin på 0,5 mA og et interval på 15 sekunder. Af sikkerhedsmæssige årsager er den maksimale intensitet begrænset til 40 mA. EKG-overvågning vil blive udført som en sikkerhedsforanstaltning under de elektriske stimuleringer af spiserøret. Elektrisk stimulation vil blive afsluttet, når forsøgspersonen nåede PPT.

Kemisk stimulering vil blive udført i den distale spiserør ved at infundere en sur opløsning (HCl 0,1 N) i spiserøret. Dette er en tilpasning af Bernstein-testen, brugt i rutinemæssig klinisk praksis siden begyndelsen af ​​tresserne. Infusionshastigheden styres af en peristaltisk infusionspumpe med en flowhastighed på 2 ml/min. Stimuleringen vil vare i maksimalt 30 minutter eller vil blive afsluttet, når forsøgspersoner når smertetolerancetærskel (PTT).

Under begge sessioner vil blodtrykket blive overvåget, og en vurdering af det generelle humør vil blive udført af Positive and Negative Affect Schedule (PAS og NAS, også PANAS) og State-Trait Anxiety Inventory (STAI state) spørgeskemaer før og efter stimulationen tests. PANAS består af en række ord, der beskriver forskellige følelser og følelser i øjeblikket. STAI-tilstanden er valideret og udbredt spørgeskema, der måler forbigående angsttilstande. Skalaen består af 20 punkter, som besvares på en 4-trins skala. Scorer er udtrykt som samlede sumscores.

Hvert individ, der er villig til at deltage i denne undersøgelse, vil blive underkastet et elektrokardiogram (EKG), da ændring af hjerterytmen (forlængelse af QT-intervallet) er en mulig bivirkning. Sygehistorie vil blive taget, og brugen af ​​medicin vil blive spurgt. Under begge studiebesøg vil blodtrykket blive målt ved baseline og efter administration af chlorpromazin eller saltvand.