Влияние хлорпромазина на чувствительность пищевода у здоровых добровольцев.

ВВЕДЕНИЕ Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), определяемая как наличие симптомов или поражений, которые могут быть связаны с рефлюксом желудочного содержимого в пищевод, становится все более распространенным заболеванием в западных обществах. Наиболее типичными симптомами являются изжога и регургитация, однако ГЭРБ также может проявляться различными пищеводными и внепищеводными симптомами (например, хронический кашель).

У людей боль представляет собой мультимодальное переживание, состоящее из сенсорных, физиологических и психологических аспектов. Чтобы имитировать клиническую ситуацию, экспериментальные модели должны быть основаны на мультимодальных режимах тестирования, при которых активируются различные рецепторы и механизмы центральной нервной системы.

Достижения в сенсорной стимуляции пищевода установили, что как типичные, так и атипичные симптомы могут возникать не только при кислотном рефлюксе, но и при рефлюксе с менее кислым pH (pH 4-7). Обзор литературы показывает, что у пациентов с ГЭРБ с персистирующими симптомами, несмотря на терапию ИПП, продолжающийся слабокислый рефлюкс можно рассматривать как важный основной фактор. Основу возникновения симптомов во время слабокислотного рефлюкса еще предстоит определить, но чувствительность к кислоте в диапазоне pH 4-7, механическое вздутие (усиленное воздухом в рефлюксе), чувствительность к другим химическим факторам (например, соли желчных кислот) и гиперчувствительность пищевода к физиологическим уровням рефлюкса.

Кахрилас и др. описали психогенные факторы как альтернативное объяснение симптомов, рефрактерных к ИПП: гипералгезия, аллодиния, повышенная настороженность и повышенная тревожность. В популяционном исследовании было обнаружено, что тревога и депрессия усиливают симптомы, связанные с ГЭРБ. Сообщается, что пациенты с плохой корреляцией симптомов рефлюкса проявляют высокий уровень тревоги по сравнению с пациентами, демонстрирующими хорошую корреляцию симптомов рефлюкса. Кроме того, было показано, что повышенный уровень тревоги был связан с более выраженной загрудинной болью и жжением за грудиной у пациентов с ГЭРБ наряду с повышенным уровнем тревоги и депрессии.

Изучение взаимодействия между психологическим состоянием и функцией желудочно-кишечного тракта является сложным. Известно, что тревога является одним из факторов, влияющих на висцеральную чувствительность человека. Исследователи предполагают, что висцеральная гиперчувствительность играет важную роль в восприятии симптомов рефрактерной ГЭРБ. На это указывают параметры рефлюкса, которые обычно находятся в физиологических пределах при терапии ИПП. Исследователи ранее продемонстрировали, что пациенты с рефрактерной ГЭРБ имеют повышенную висцеральную чувствительность к термической, химической и механической стимуляции пищевода по сравнению со здоровыми субъектами.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ Дофамин является важным модулятором функции желудочно-кишечного тракта и, как известно, играет роль в возникновении тревоги. Некоторые антагонисты дофамина вызывают интерес в клинических условиях из-за их влияния на моторику верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Дофамин подавляет давление нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и моторику желудочно-кишечного тракта. Экспрессия дофаминовых рецепторов в НЭС человека была показана Liu et al. Некоторые антагонисты дофамина, например. метоклопрамид и домперидон вызывают повышение давления НПС и стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта и опорожнение желудка. Следовательно, было доказано, что он полезен в некоторых случаях гастропареза, а также для облегчения тошноты и рвоты. Антагонисты допамина, по-видимому, также полезны при лечении рефлюкс-эзофагита.

Хлорпромазин, антагонист дофаминовых рецепторов, используется в клинической практике в качестве одного из первых антипсихотических препаратов с 1952 года и используется для лечения различных расстройств, таких как шизофрения и аутизм у взрослых и детей, кратковременного лечения тревоги, сильной икоты. , тошнота, рвота, сильная боль.

Таким образом, целью данного исследования является изучение влияния хлорпромазина (Largactil®) на чувствительность пищевода в группе здоровых добровольцев.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для изучения влияния хлорпромазина (Largactil®) на чувствительность пищевода. Из-за сильного седативного эффекта хлорпромазина рекомендуемая доза для здоровых добровольцев составляет 10 мг внутривенно болюсно.

Хлорпромазин быстро всасывается и широко распределяется в организме. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 30 часов, а выведение метаболитов может быть продолжительным. Метаболизируется в печени и выводится с мочой и желчью. Хотя концентрация самого хлорпромазина в плазме быстро снижается, выведение метаболитов хлорпромазина происходит очень медленно. Таким образом, 10 мг хлорпромазина (Largactil®, Sanofi Aventis France) в/в. инфузия будет проводиться из ампул Ларгактил® 25 мг/5 мл для в/в введения. настой (Ларгактил®, Санофи Авентис Франция). Каждая ампула 25 мг/5 мл будет использоваться только для одного добровольца.

Для каждого субъекта будет запланировано два сеанса: один сеанс плацебо и один сеанс хлорпромазина с интервалом не менее одной недели. Во время сеансов плацебо внутривенно вводят 3 мл 0,9% NaCl. идентичным шприцем, используемым для внутривенного введения. введение хлорпромазина. Сессии будут проводиться двойным слепым рандомизированным контролем. Порядок введения плацебо и хлорпромазина будет рандомизирован с помощью онлайн-инструмента рандомизации (http://www.randomization.com/). Схема рандомизации будет осуществляться опытным независимым исследователем или медсестрой-исследователем, этот человек подготовит и введет хлорпромазин или плацебо. Таким образом, исследователь, выполняющий фактическое исследование и анализ данных, будет ослеплен до завершения исследования.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ После ночного голодания субъекты ожидаются в отделении эндоскопии УЗ Гастхойсберг, где будет проводиться исследование. В начале каждого сеанса добровольцу будет предложено заполнить 2 анкеты (PANAS и STAI-состояние) для оценки эмоционального состояния перед началом стимуляционных тестов.

Зонд мультимодальной стимуляции будет расположен через рот в дистальном отделе пищевода. После размещения зонда в пищеводе (верхняя часть баллона на 10 см выше НПС) его фиксируют к подбородку, и доброволец остается в постели в полулежачем положении на весь период исследования. Через пятнадцать минут после приема мультимодального зонда для стимуляции пищевода внутривенно медленно вводят 10 мг хлорпромазина (Largactil®) или плацебо (физиологический раствор). После введения хлорпромазина или плацебо (физиологического раствора) будут начаты тесты мультимодальной стимуляции.

Исследования будут проводиться с использованием мультимодального зонда для стимуляции пищевода, который позволяет проводить тепловую, механическую, электрическую и химическую стимуляцию пищевода. Эта методика выполняется рутинно с 2010p.

Во время каждой стимуляции субъектам будет предложено записывать восприятие раздражителей с использованием шкалы оценки боли. Это позволяет субъекту масштабировать восприятие и боль по шкале от 0 до 10. Будет записано первое восприятие, порог восприятия боли (ППТ) и порог толерантности к боли (ППТ). Все виды стимуляции пищевода будут немедленно прекращены при достижении порога переносимости боли. В то время, когда достигается порог толерантности к боли (PTT), испытуемых просят нарисовать область отраженной боли, чтобы определить, где находится боль.

Тепловая стимуляция будет выполняться путем рециркуляции солевого раствора (0,09% NaCl), нагретого на водяной бане, через полиуретановый баллон, закрепленный на зонде. Температура стимуляции будет постоянно повышаться за счет увеличения скорости потока из водяной бани в баллон. Скорость потока будет контролироваться насосом, управляемым компьютером. Объем в баллоне будет поддерживаться постоянным на уровне 5 мл, чтобы избежать механической стимуляции пищевода. Датчик температуры, находящийся в баллоне, будет постоянно контролировать температуру стимуляции, которая будет отображаться на дисплее компьютера на протяжении всего исследования. Максимальная температура стимуляции установлена ​​на уровне 62°C. Тепловая стимуляция будет прекращена, когда субъект достигнет PTT.

Механическая стимуляция будет осуществляться путем надувания баллона, закрепленного на зонде. Поток физиологического раствора (NaCl 0,09%) в баллон, вызывающий растяжение, регулируется насосом, управляемым компьютером (линейное растяжение). Объем в баллоне отображается на экране компьютера во время стимуляции. Механическая стимуляция будет проводиться водой с температурой 37°C, чтобы избежать термической стимуляции пищевода.

Механической стимуляции будет предшествовать период прекондиционирования, в течение которого баллон будет надуваться до тех пор, пока не будет достигнут порог восприятия боли (ППБ). Этот период предварительной подготовки используется для предварительного кондиционирования ткани пищевода и позволяет субъекту привыкнуть к ощущению механического растяжения. Стимуляция будет прекращена, когда субъект достигнет PTT или когда будет достигнут максимальный объем надувания 50 мл.

Электрическая стимуляция будет выполняться двумя стимулирующими электродами, установленными проксимальнее баллона. Импульсы электрической блокады будут подаваться с помощью стандартного электростимулятора. Одиночные пакетные импульсы будут даваться с длительностью 1 мс на частоте 200 Гц. Амплитуда импульсов будет постепенно увеличиваться с шагом 0,5 мА и интервалом в 15 секунд. В целях безопасности максимальная сила тока ограничена 40 мА. Мониторинг ЭКГ будет проводиться в качестве меры безопасности во время электростимуляции пищевода. Электрическая стимуляция будет прекращена, когда субъект достигнет PPT.

Химическая стимуляция будет проводиться в дистальном отделе пищевода путем введения кислого раствора (0,1 н. HCl) в пищевод. Это адаптация теста Бернштейна, используемого в рутинной клинической практике с начала шестидесятых годов. Скорость инфузии контролируется перистальтическим инфузионным насосом со скоростью потока 2 мл/мин. Стимуляция будет длиться максимум 30 минут или будет прекращена, когда субъекты достигнут порога переносимости боли (PTT).

Во время обоих сеансов будет контролироваться артериальное давление, и будет проводиться оценка общего настроения с помощью опросников «График позитивного и негативного воздействия» (PAS и NAS, также PANAS) и «Опросник состояния и тревожности» (состояние STAI) до и после стимуляции. тесты. ПАНАС состоит из ряда слов, описывающих различные чувства и эмоции в настоящий момент. Состояние STAI подтверждено и широко используется для измерения преходящих состояний тревоги. Шкала состоит из 20 пунктов, ответы на которые оцениваются по 4-балльной шкале. Баллы выражаются в виде общей суммы баллов.

Каждому субъекту, желающему принять участие в этом исследовании, будет сделана электрокардиограмма (ЭКГ), поскольку возможным побочным эффектом является изменение сердечного ритма (удлинение интервала QT). Будет собрана история болезни и выяснено применение лекарств. Во время обоих визитов в рамках исследования артериальное давление будет измеряться исходно и после введения хлорпромазина или физиологического раствора.