Wpływ chloropromazyny na wrażliwość przełyku u zdrowych ochotników.

WPROWADZENIE Choroba refluksowa przełyku (GERD), definiowana jako obecność objawów lub zmian chorobowych, które można przypisać cofaniu się treści żołądkowej do przełyku, jest coraz powszechniejszym schorzeniem w społeczeństwach zachodnich. Najbardziej typowymi objawami są zgaga i zarzucanie treści pokarmowej, jednak GERD może również objawiać się różnymi objawami przełykowymi i pozaprzełykowymi (np. przewlekły kaszel).

U ludzi ból jest multimodalnym doświadczeniem złożonym z aspektów sensorycznych, fizjologicznych i psychologicznych. Aby naśladować sytuację kliniczną, modele eksperymentalne powinny opierać się na multimodalnych schematach testowych, w których aktywowane są różne receptory i mechanizmy ośrodkowego układu nerwowego.

Postępy w stymulacji sensorycznej przełyku wykazały, że zarówno typowe, jak i nietypowe objawy mogą wynikać nie tylko z refluksu, ale także z refluksu o mniej kwaśnym pH (pH 4-7). Z przeglądu piśmiennictwa wynika, że ​​u pacjentów z GERD, u których objawy utrzymują się pomimo leczenia PPI, za ważny czynnik leżący u podłoża choroby można uznać utrzymujący się słabo kwaśny refluks. Podstawa powstawania objawów podczas słabo kwaśnych epizodów refluksu pozostaje do ustalenia, ale wrażliwość na kwasy w zakresie pH 4-7, mechaniczne rozdęcie (wzmocnione przez powietrze w refluksie), wrażliwość na inne czynniki chemiczne (np. sole kwasów żółciowych) i nadwrażliwość przełyku na fizjologiczne poziomy refluksu.

Kahrilas i in. opisali czynniki psychogenne jako alternatywne wyjaśnienie objawów opornych na PPI: hiperalgezję, allodynię, nadmierną czujność i zwiększony niepokój. W badaniu populacyjnym stwierdzono, że lęk i depresja nasilają objawy związane z GERD. Pacjenci ze słabą korelacją objawów refluksu i objawów podobno wykazują wysoki poziom lęku w porównaniu z pacjentami wykazującymi dobrą korelację objawów refluksu. Ponadto wykazano, że zwiększony poziom lęku był związany z silniejszym bólem zamostkowym i pieczeniem zamostkowym u pacjentów z GERD wraz ze zwiększonym poziomem lęku i depresji.

Badanie interakcji między stanem psychicznym a funkcją przewodu pokarmowego jest złożone. Wiadomo, że lęk jest jednym z czynników wpływających na wrażliwość trzewną u ludzi. Badacze spekulują, że nadwrażliwość trzewna odgrywa ważną rolę w postrzeganiu objawów w opornym na leczenie GERD. Sugerują to parametry refluksu, które zwykle mieszczą się w zakresie fizjologicznym podczas terapii PPI. Badacze wcześniej wykazali, że oporni na leczenie pacjenci z GERD mają zwiększoną wrażliwość trzewną na termiczną, chemiczną i mechaniczną stymulację przełyku w porównaniu ze zdrowymi osobami.

CELE PRÓBY Dopamina jest ważnym modulatorem funkcji żołądkowo-jelitowych i wiadomo, że odgrywa rolę w lęku. Pewne antagonisty dopaminy zyskały zainteresowanie w warunkach klinicznych ze względu na ich wpływ na ruchliwość górnego odcinka przewodu pokarmowego.

Dopamina hamuje ciśnienie dolnego zwieracza przełyku (LES) i motorykę żołądka i dwunastnicy. Ekspresję receptorów dopaminy w ludzkim LES wykazali Liu i in. Pewni antagoniści dopaminy, np. metoklopramid i domperydon powodują wzrost ciśnienia LES oraz stymulują motorykę żołądka i dwunastnicy oraz opróżnianie żołądka. W konsekwencji udowodniono, że jest wartościowy w niektórych przypadkach gastroparezy oraz w łagodzeniu nudności i wymiotów. Antagoniści dopaminy również wydają się być przydatni w leczeniu refluksowego zapalenia przełyku.

Chlorpromazyna, antagonista receptora dopaminy, jest stosowana w praktyce klinicznej jako jeden z pierwszych leków przeciwpsychotycznych od 1952 roku i jest stosowana w leczeniu różnych zaburzeń, takich jak schizofrenia i autyzm u dorosłych i dzieci, krótkotrwałym leczeniu lęku, ciężkiej czkawce , nudności, wymioty, silny ból.

Dlatego celem niniejszego badania jest zbadanie wpływu chlorpromazyny (Largactil®) na wrażliwość przełyku w grupie zdrowych ochotników.

PROJEKT PRÓBY Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie mające na celu zbadanie wpływu chlorpromazyny (Largactil®) na wrażliwość przełyku. Ze względu na silne działanie sedatywne chloropromazyny, zalecaną dawką do podania jest dożylne wstrzyknięcie bolusa 10 mg dla osób zdrowych.

Chloropromazyna jest szybko wchłaniana i szeroko rozprowadzana w organizmie. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 30 godzin, a wydalanie metabolitów może być wydłużone. Jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem i żółcią. Podczas gdy stężenie samej chloropromazyny w osoczu gwałtownie spada, wydalanie metabolitów chloropromazyny jest bardzo wolne. Dlatego 10 mg chlorpromazyny (Largactil®, Sanofi Aventis France) do i.v. wlew zostanie pobrany z ampułek Largactil® 25 mg/5ml do i.v. wlew (Largactil®, Sanofi Aventis Francja). Każda ampułka 25 mg/5 ml zostanie użyta tylko dla jednego ochotnika.

Dla każdego pacjenta zostaną zaplanowane dwie sesje: jedna sesja placebo i jedna sesja chlorpromazyny, z co najmniej tygodniową przerwą. Podczas sesji placebo, 3 ml NaCl 0,9% zostanie podane dożylnie. identyczną strzykawką jak ta używana do i.v. podanie chlorpromazyny. Sesje będą przebiegać w sposób podwójnie ślepy, losowo kontrolowany. Kolejność podawania placebo i chlorpromazyny zostanie ustalona losowo za pomocą internetowego narzędzia do randomizacji (http://www.randomization.com/). Schemat randomizacji zostanie przeprowadzony przez doświadczonego, niezależnego badacza lub pielęgniarkę badającą, która przygotuje i wstrzyknie chlorpromazynę lub placebo. W ten sposób badacz przeprowadzający właściwe badanie i analizę danych będzie zaślepiony aż do zakończenia badania.

PROCEDURY PRÓBNE Po całonocnym poście pacjenci oczekują na oddziale endoskopii UZ Gasthuisberg, gdzie zostaną przeprowadzone badania. Na początku każdej sesji ochotnik zostanie poproszony o wypełnienie 2 kwestionariuszy (PANAS i STAI-stan) w celu oceny stanu emocjonalnego przed przystąpieniem do testów stymulacyjnych.

Multimodalna sonda stymulująca zostanie umieszczona przez usta w dystalnej części przełyku. Po umieszczeniu sondy w przełyku (góra balonu 10 cm nad LES) zostanie ona przymocowana do brody, a ochotnik pozostanie w łóżku, w pozycji półleżącej przez cały okres badania. Piętnaście minut po przyjęciu multimodalnej sondy do stymulacji przełyku, 10 mg chlorpromazyny (Largactil®) lub placebo (sól fizjologiczna) zostanie powoli podane we wstrzyknięciu dożylnym. Po podaniu chloropromazyny lub placebo (sól fizjologiczna) zostaną rozpoczęte multimodalne testy stymulacyjne.

Badania będą wykonywane przy użyciu multimodalnej sondy do stymulacji przełyku, która umożliwia termiczną, mechaniczną, elektryczną i chemiczną stymulację przełyku. Ta technika jest wykonywana rutynowo od 2010 roku.

Podczas każdej stymulacji badani zostaną poinstruowani, aby rejestrować percepcję bodźców za pomocą skali oceny bólu. Pozwala to podmiotowi na ocenę percepcji i bólu w skali od 0 do 10. Zostanie zarejestrowana pierwsza percepcja, próg odczuwania bólu (PPT) i próg tolerancji bólu (PTT). Wszystkie rodzaje stymulacji przełyku zostaną natychmiast przerwane po osiągnięciu progu tolerancji bólu. W momencie, gdy próg tolerancji bólu zostanie osiągnięty (PTT), osoby badane zostaną poproszone o narysowanie obszaru bólu rzutowanego, aby określić, gdzie ból się znajduje.

Stymulacja termiczna zostanie przeprowadzona poprzez recyrkulację roztworu soli fizjologicznej (NaCl 0,09%), ogrzanego w łaźni wodnej, przez balon poliuretanowy zamontowany na sondzie. Temperatura stymulacji będzie stale zwiększana poprzez zwiększanie natężenia przepływu z łaźni wodnej do balonu. Natężenie przepływu będzie kontrolowane przez pompę sterowaną komputerowo. Objętość balonu będzie utrzymywana na stałym poziomie 5 ml, aby uniknąć mechanicznej stymulacji przełyku. Czujnik temperatury obecny w balonie będzie stale monitorował temperaturę stymulacji, która będzie wyświetlana na ekranie komputera przez cały czas trwania badania. Maksymalna temperatura stymulacji ustawiona jest na 62°C. Stymulacja termiczna zostanie zakończona, gdy pacjent osiągnie PTT.

Stymulacja mechaniczna zostanie przeprowadzona poprzez rozciągnięcie balonika zamocowanego na sondzie. Przepływ soli fizjologicznej (NaCl 0,09%) do balonu, wywołujący rozdęcie, jest regulowany przez pompę sterowaną komputerowo (rozdęcie rampowe). Objętość balonu jest wyświetlana na ekranie komputera przez cały czas trwania stymulacji. Stymulacja mechaniczna będzie wykonywana wodą o temperaturze 37°C, aby uniknąć stymulacji termicznej przełyku.

Stymulacja mechaniczna będzie poprzedzona okresem wstępnego kondycjonowania, podczas którego balon będzie rozdęty aż do osiągnięcia progu odczuwania bólu (PPT). Ten okres wstępnego przygotowania służy do wstępnego przygotowania tkanki przełyku i umożliwienia pacjentowi przyzwyczajenia się do uczucia mechanicznego rozdęcia. Stymulacja zostanie zakończona, gdy pacjent osiągnie PTT lub gdy zostanie osiągnięta maksymalna objętość napełniania 50 ml.

Stymulacja elektryczna będzie wykonywana przez 2 elektrody stymulacyjne zamontowane proksymalnie do balonika. Impulsy blokady elektrycznej będą podawane przy użyciu standardowego stymulatora elektrycznego. Pojedyncze impulsy serii będą podawane o czasie trwania 1ms przy 200Hz. Amplituda impulsów będzie stale wzrastać, z krokiem 0,5 mA i odstępem 15 sekund. Ze względów bezpieczeństwa maksymalne natężenie jest ograniczone do 40 mA. Monitorowanie EKG będzie wykonywane jako środek bezpieczeństwa podczas stymulacji elektrycznej przełyku. Stymulacja elektryczna zostanie zakończona, gdy pacjent osiągnie PPT.

Stymulacja chemiczna zostanie przeprowadzona w dystalnej części przełyku poprzez wlew kwaśnego roztworu (HCl 0,1 N) do przełyku. Jest to adaptacja testu Bernsteina, stosowanego w rutynowej praktyce klinicznej od wczesnych lat sześćdziesiątych. Szybkość infuzji jest kontrolowana przez perystaltyczną pompę infuzyjną o szybkości przepływu 2 ml/min. Stymulacja będzie trwała maksymalnie 30 minut lub zostanie zakończona, gdy badani osiągną próg tolerancji bólu (PTT).

Podczas obu sesji monitorowane będzie ciśnienie krwi oraz ocena ogólnego nastroju za pomocą kwestionariuszy Harmonogramu Afektu Pozytywnego i Negatywnego (PAS i NAS, także PANAS) oraz Inwentarza Stanu i Cechy Lęku (stan STAI) przed i po stymulacji testy. PANAS składa się z wielu słów, które opisują różne uczucia i emocje w danej chwili. Stan STAI jest zwalidowanym i szeroko stosowanym kwestionariuszem mierzącym przejściowe stany lękowe. Skala składa się z 20 pozycji, na które odpowiada się na 4-stopniowej skali. Wyniki są wyrażone jako suma punktów.

Każdy pacjent, który chce wziąć udział w tym badaniu, zostanie poddany elektrokardiogramowi (EKG), ponieważ zmiana rytmu serca (wydłużenie odstępu QT) jest możliwym skutkiem ubocznym. Zostanie pobrana historia medyczna i zostanie zapytany o stosowanie leków. Podczas obu wizyt w ramach badania ciśnienie krwi będzie mierzone na początku badania i po podaniu chloropromazyny lub soli fizjologicznej.