PRL3-ZUMAB 的首次人体研究

PRL-3 参与驱动转移的细胞过程，包括细胞增殖、侵袭、运动和存活，并且已显示在癌组织中被上调和过表达，这与大多数正常组织中的低表达或无表达形成对比。 在 PRL3 阳性胃癌的小鼠模型中，PRL3-ZUMAB 是一种一流的抗 PRL-3 人源化抗体，已显示可减少肿瘤生长并提高存活率。 相反，在 PRL3 阴性胃癌小鼠模型中未观察到反应，反映出 PRL3-ZUMAB 的精确靶标特异性。

由于 PRL3-ZUMAB 在良好实验室规范 (GLP) 毒理学研究中几乎没有产生明显的毒性，因此预计它在人类中具有良好的不良事件 (AE) 特征。 PRL3-ZUMAB 有潜力成为治疗实体瘤的抗肿瘤药物。 在这项首次人体研究中，Ia 期研究将在剂量扩展期（Ib 期）确认安全性、耐受性并为晚期实体瘤患者的抗肿瘤活性建立证据。

- 所选剂量的基本原理：施用 50-150 μg PRL3-zumab/剂量可显着降低 Balb/C 裸鼠转移性肿瘤模型中的 PRL-3 阳性肺肿瘤负荷（p = 0.044，Kruskal-Wallis 检验）。

这些结果确立了 50-150 ug PRL3-zumab/剂量的范围作为在该实验环境中最大抑制啮齿动物中 PRL-3 阳性肿瘤的足够有效的暴露水平。 重要的是，这个剂量范围不会引起任何不良副作用——与未接受治疗的小鼠相比，接受这些剂量的 PRL3-zumab 的小鼠表现出正常的体重增加和体力活动。 基于这些观察，100 ug PRL3-zumab/剂量的中位剂量（即 大约 4-5 mg/kg，取决于 20 到 25 g 之间的小鼠体重）被设置为所有后续动物治疗实验中的药理活性剂量（PAD）。 假设啮齿类动物肿瘤模型中的 PAD 为 5 mg/kg，通过将其除以 12.3 因子（基于FDA 行业指南：估计成人健康志愿者治疗的初始临床试验中的最大安全起始剂量）。

在猴子毒代动力学研究中，PRL3-zumab 以 2 周的间隔在 8 周内静脉给药。 使用的剂量为 4 至 36 mg/kg（对照为 0 mg/kg）。 随着剂量从 4 mg/kg 增加到 36 mg/kg，PRL3-zumab 的全身暴露（AUC0-168 和 C0）在第 1 天和第 57 天按剂量增加，并且在任何剂量水平下 PRL3-zumab 都没有明显的药物蓄积. 因此，在食蟹猴的 GLP 毒理学研究中，PRL3-zumab 的未观察到不良反应水平 (NOAEL) 被认为是 36 mg/kg/剂量。

使用 1/10 的 NOAEL 的标准安全系数作为人类的起始剂量产生 3.6 mg/kg/剂量的人类剂量。 由于这是一流的化合物和首次人体研究，研究人员已将起始剂量的额外 1/10 的更大安全裕度考虑在内，导致最终起始剂量为 0.3 mg/kg/剂量。 重要的是，虽然与 NOAEL 相比，此起始剂量提供了 100 倍的安全裕度，但它也在估计的人类 PAD 范围内（根据啮齿动物研究确定）。

研究人员将执行从 0.3 mg/kg 到 6 mg/kg 的 3 倍递增，并将使用相关的 PK 和 PDn 数据来指导进一步的剂量并确定最大耐受剂量 (MTD) 和最佳生物剂量 (OBD)。

考虑到小鼠肿瘤模型中的药理活性剂量 (PAD) 为 5 mg/kg，并将其转换为人体有效剂量 (HED) 的 12.3 倍（基于 FDA 行业指南：估算最大安全起始剂量在成人健康志愿者治疗的初始临床试验中），预计人类的 PAD 为 0.4 mg/kg。 因此，建议的最终起始剂量 0.3 mg/kg/剂量确实在 PAD 范围内。

在开始每个新剂量队列之前，研究人员将在剂量递增之前对不良事件概况和药代动力学（如有）进行审查。

一旦确定了 MTD 或 OBD，研究人员将进行研究的剂量扩展部分（Ib 期），其中将包括 PRL3 阳性肿瘤。

- 研究人群的基本原理：由于这是一项 FIH 研究，因此药物的风险收益比未知。 因此，不再对标准治疗有反应或没有标准治疗可用的晚期实体瘤患者的研究人群将适合本研究，因为他们可能受益于 PRL3-ZUMAB 治疗。

- 研究设计的基本原理：该 PRL3-ZUMAB 的第 1 阶段、开放标签、剂量递增研究将使用从低剂量到更高剂量的 PRL3-ZUMAB 滴定，以评估研究药物的 PK、PDn 和潜在毒性在目标人群中，并确定 MTD/OBD/ 或推荐的 2 期剂量 (RP2D)。 所采用的样本量是 I 期肿瘤学研究中常用的最低限度修改的标准 3+3 队列模型。 一旦确定，可以将 MTD/OBD/RP2D 施用于具有晚期 PRL-3 表达癌症的受试者的扩展队列（Ib 期）。