Eine First-in-Human-Studie von PRL3-ZUMAB

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung. Vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
2. Histopathologisch oder zytologisch dokumentierter, messbarer oder nicht messbarer, lokal fortgeschrittener, nicht resezierbarer primärer oder metastasierter solider Tumor, der auf eine Standardtherapie nicht anspricht oder für den keine Standardtherapie verfügbar ist.
3. Fortschreitende Erkrankung (PD) während oder nach dem letzten Behandlungsschema, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v 1.1-Richtlinien) definiert

4. Studienpopulation für hämatologische Malignome für die Expansionskohorte:

   • Neu diagnostizierte frühe AML (Alter > 65 Jahre), die für die intensive Chemotherapie ungeeignet sind und das hypomethylierende Mittel abgelehnt haben
   • Ältere AML, bei denen die Erstlinienbehandlung einschließlich Hypomethylierungsmittel fehlschlug
   • Rezidivierende oder refraktäre AML, bei der mindestens 1 Linie der Salvage-Chemotherapie fehlgeschlagen ist und die für eine weitere intensive Chemotherapie als ungeeignet erachtet werden
   • Rezidivierendes oder refraktäres multiples Myelom, bei dem mindestens 3 vorherige Therapielinien fehlgeschlagen sind, und mit messbarer Erkrankung entweder durch Serum-M-Protein, beteiligten Immunglobulintyp oder freie Leichtkette im Serum.
5. Lebenserwartung >3 Monate
6. Leistungsstatus (ECOG PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von <= 2 bei Studieneintritt
7. Alter ≥ 21 Jahre
8. Echokardiogramm vor der Studie oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %
9. Genesung auf Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.03 (CTCAE v 4.03), von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie oder anderer zielgerichteter Therapien für Krebs, mit Ausnahme von Alopezie oder peripherem Haarausfall Neuropathie (letztere muss auf Grad ≤ 2 abgeklungen sein).
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bei Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben. Patienten, die nicht als WOCBP betrachtet werden, sind diejenigen ohne Menstruation für 24 aufeinanderfolgende Monate und diejenigen, die sich einer Hysterektomie und/oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie unterzogen haben. WOCBP muss bereit sein, für die Dauer der Studie akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid oder ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden.

11. Erhaltene Organfunktion wie unten definiert. Alle Parameter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von PRL3-ZUMAB bewertet werden:

    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN bei Patienten mit metastasierter Lebererkrankung
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (gilt nur für Patienten ohne AML)
    • Blutplättchen ≥ 100 × 109/l (gilt nur für Patienten ohne AML)

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Anti-Krebs-Chemotherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, monoklonale Antikörper, zielgerichtete Therapie oder Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe) vor der ersten Dosis von PRL3-ZUMAB

2. Bekannte symptomatische Hirnmetastasen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen (Strahlentherapie und/oder Operation) kommen infrage, wenn sie:

   • die Behandlung ihrer Hirnmetastasen > 4 Wochen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen haben;
   • Sind neurologisch stabil;
   • Sie erhalten keine Kortikosteroide oder Kortikosteroide in Dosen, die nicht höher sind als der physiologische Ersatz (z. B. Dexamethason < 1,5 mg/Tag); Und
   • Lassen Sie einen Screening-/Baseline-MRT-Scan des Gehirns durchführen, der speziell bestätigt, dass keine Anzeichen einer ZNS-Blutung und keine aktiven gadoliniumverstärkenden Läsionen vorliegen.
3. Isolierte ZNS-Erkrankung in AML-Kohorte
4. Akute Promyelozytenleukämie oder AML M3
5. Nicht-Sekretärisches Myelom
6. Primäre Gehirn-/ZNS-Malignität (z. B. Gliome, Lymphome)
7. Leptomeningeale Krankheit
8. Schwangerschaft (bestätigt durch beta-humanes Choriongonadotropin [β-HCG] oder stillende

9. Signifikante unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • laufende oder aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert; klinisch signifikante Herzerkrankung [(Klasse II, III oder IV der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA)]);
   • instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder nach Angioplastie oder Stenting innerhalb von 6 Monaten;
   • unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck (BD) > 150 mm Hg, diastolischer BD > 90 mm Hg), festgestellt bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen, die durch einen Zeitraum von 1 Woche getrennt sind;
   • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen; oder
   • unkontrollierter Diabetes.
10. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus oder mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom zusammenhängende Krankheit
11. Bekannte aktive Hepatitis B oder C oder andere aktive (nicht bösartige) Lebererkrankung. Patienten mit Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiver Serologie können teilnehmen, wenn die HBV-DNA-Kopienzahl < 100 Kopien/ml beträgt.
12. Vorgeschichte von zuvor behandelten neurologischen oder anderen neurodegenerativen Erkrankungen/Störungen oder psychiatrischen Erkrankungen, Behinderungen oder sozialen Situationen, die die Sicherheit des Probanden, seine Fähigkeit zur Einwilligung oder seine/ihre Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden
13. Frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper oder andere therapeutische Proteine, und die Reaktion konnte bei anschließender Infusion mit Standardtherapien wie Antihistaminika, 5-HT3-Antagonisten oder Kortikosteroiden nicht kontrolliert oder verhindert werden.

14. Geschichte eines anderen primären Krebses, mit Ausnahme von:

    • kurativ resezierter nicht-melanomatöser Hautkrebs,
    • kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ,
    • Prostatakrebs, der mindestens 2 Monate lang mit Agonisten/reinen Antagonisten des leuteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LH-RH) behandelt wurde, oder
    • Anderer primärer solider Tumor, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei dem keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt und in den letzten 3 Jahren keine Behandlung durchgeführt wurde.
15. Behandlung mit verbotenen Begleitmedikationen erforderlich
16. Vorherige Stammzell- oder Knochenmarktransplantation
17. Geimpft innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Verabreichung von PRL3-ZUMAB