阿仑单抗对多发性硬化症患者血脑屏障和脑代谢的影响
2017年6月16日 更新者：Peter FredSvan、Glostrup University Hospital, Copenhagen
阿仑单抗对多发性硬化症患者血脑屏障和脑代谢的影响；多发性硬化症治疗反应评估的新 MRI 方法
多发性硬化症的发展和进展似乎是由伴随的炎症驱动的，并且在不太明确的程度上是由人类中枢神经系统单个细胞的新陈代谢紊乱以及大脑血液动态供应的变化驱动的。
正常生理学的这些改变可以通过研究多发性硬化症演变过程中特定参数的变化来量化。
在这些特定参数中，所谓的血脑屏障在进入神经组织之前选择性地从血流中过滤营养物质的能力在多发性硬化症中被破坏，这种缺陷的严重程度似乎与潜在的疾病负担。
本研究利用一种新颖的成像技术来监测血脑屏障完整性在使用称为 alemtuzumab 的生物疾病调节剂治疗过程中的变化。
阿仑单抗是一种有效的免疫抑制药物。
假设阿仑单抗可恢复血脑屏障完整性的缺陷，相反，在阿仑单抗治疗期间的几个时间点血脑屏障破坏的严重程度可用作预后标志物，用于确定是否需要额外给予阿仑单抗超过常规治疗方案。
此外，还通过先进的成像技术结合血液和尿液样本研究了其他几个因素，以阐明阿仑单抗疗效的可能潜在机制。
据推测，alemtuzumab 通过解决多发性硬化症患者大脑中的炎症，使代谢改变和血液供应的变化正常化。
研究概览
详细说明
多发性硬化症 (MS) 疾病严重程度的传统辅助临床测量，例如通过磁共振成像 (MRI) 测量的 T2 病变负荷，与长期残疾累积的相关性很低。 因此，需要当前和未来疾病负担的其他替代指标。 血脑屏障 (BBB) 的渗透性似乎更好地反映了 MS 进展背后的实质性亚临床疾病活动。 它作为 MS 预后标志物的有用作用已通过最近的观察明确确定，即视神经炎患者的 BBB 通透性增加与转化为确定的 MS 相关。 可以使用动态对比增强磁共振成像 (DCE-MRI) 通过模拟人脑固有 MRI 参数的变化以对患者方便的方式量化 BBB 渗透性以响应团注造影剂的施用. Alemtuzumab 是一种疾病修饰药物，可消耗 T 细胞和 B 细胞。 如“小组和干预”部分所述，它分为两个系列，间隔 12 个月。 与 MS 的其他有效治疗相比，复发次数显着减少，最近证明（其 ClinicalTrials.gov 引用的研究 标识符 NCT00050778）。 因此，alemtuzumab 在解决复发背后的炎症负担方面的疗效是公认的。 然而，它对亚临床炎症的影响仍然未知。 本研究的目的是调查后一种影响是否重要，因此可用于评估强化治疗的必要性，以阿仑单抗给药系列的形式进行。
BBB 通透性变化作为亚临床炎症的替代标志，在阿仑单抗治疗之前和期间每 6 个月测量一次。 为了阐明残疾累积中涉及的其他潜在机制，同时评估了生物标志物和 MRI 衍生参数。 具体而言，使用测量血液灌注和耗氧量的 MRI 方法研究代谢变化的作用。 其次，BBB 通透性和代谢变化与血清和尿液中炎症和神经变性的新生物标志物以及 MS 严重程度的常规测量相关：年复发率、扩展残疾严重程度评分、MRI 衍生的疾病活动估计和脑萎缩.
研究中包括 35 名患者，以达到足够的统计功效并容纳退出者。 患者在基线、alemtuzumab 治疗后 6 个月以及最后在基线 MRI 扫描后 12 个月施用第二个系列的 alemtuzumab 之前进行 MRI 扫描。 在每个时间点，由经验丰富的神经科医生评估患者的疾病状态，并获取尿液和血清样本。 重复测量方差分析 (ANOVA) 将用于评估 BBB 渗透性和代谢参数在不同时间点的变化，并且基线特征（例如泼尼松龙治疗）将作为受试者间协变量实施。 将应用逻辑回归来估计 BBB 通透性变化的能力，以预测额外系列阿仑单抗给药的需要。
研究类型
观察性的
注册 (预期的)
35
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Copenhagen Capital Region
-
Glostrup、Copenhagen Capital Region、丹麦、2600
- 招聘中
- Functional Imaging Unit, Department of Clinical Physiology, Nuclear medicine and PET, Glostrup Hospital
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接触：
- Stig P Cramer, MD, PhD
- 电话号码：45 38634624
- 邮箱：stig.praestekjaer.cramer@regionh.dk
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接触：
- Peter F Svane, MD
- 电话号码：45 93906653
- 邮箱：peter.frederiksen.svane@hotmail.com
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 60年 (成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
取样方法
非概率样本
研究人群
患者是从丹麦首都地区二级卫生保健部门的两个专门的 MS 诊所招募的。
描述
纳入标准：
- 复发缓解型多发性硬化症的诊断
- 有资格在 Glostrup 医院或丹麦王国医院接受阿仑单抗治疗
- 受试者必须被认为在身体和精神上能够参与研究
排除标准：
- MRI 扫描的禁忌症（怀孕、心脏起搏器、幽闭恐惧症、极度肥胖）
- 使用 MRI 造影剂的禁忌症（肾脏疾病、既往过敏反应）
- 冲突性疾病（例如 具有全身性炎症成分的疾病）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
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阿仑单抗治疗 MS 患者
已开始阿仑单抗治疗（在 5 天内输注 60 毫克）并完成阿仑单抗治疗（在 12 个月后的 3 天内额外输注 36 毫克）的多发性硬化症患者。
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根据既定的治疗方案，阿仑单抗对符合条件的患者进行给药。
最初在 5 天内静脉注射 60 mg 阿仑单抗。
第一个治疗系列之后是在 12 个月后的 3 天内注射 36 mg 阿仑单抗。
在两种药物干预期间，伴随类固醇治疗可缓解疾病严重程度的短暂恶化。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血脑屏障通透性
大体时间：1年
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通过动态对比增强 MRI (DCE-MRI) 测量的血脑屏障通透性
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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耗氧量
大体时间：1年
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用一种新的 MRI 技术测量大脑耗氧量的代谢率
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1年
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脑灌注
大体时间：1年
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使用 DCE-MRI 和动脉自旋标记 MRI 对脑灌注进行量化
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1年
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扩散张量 MRI 参数和 MR 波谱代谢物浓度
大体时间：1年
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通过扩散张量 MRI 测量微观结构组织的变化
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1年
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脑萎缩
大体时间：2年
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利用高分辨率 MRI 对灰质和白质进行基于体素的形态测量
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2年
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疾病的临床严重程度
大体时间：1年
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通过扩展残疾严重程度量表 (EDSS) 估计疾病严重程度
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1年
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复发频率
大体时间：1年
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随访期间的复发次数和既往史
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1年
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血脑屏障破坏的血浆标志物
大体时间：1年
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检测与血脑屏障破坏神经系统相关的标志物
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1年
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神经元损伤的血浆标志物
大体时间：1年
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检测与神经元损伤相关的标志物
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1年
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炎症的尿液标志物
大体时间：1年
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检测与人类中枢神经系统中巨噬细胞/小胶质细胞特异性炎症活动相关的标志物
|
1年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Henrik BW Larsson, MD, Prof.、Functional Imaging Unit, Department of Clinical Physiology, Nuclear medicine and PET, Glostrup Hospital
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- De Keyser J, Steen C, Mostert JP, Koch MW. Hypoperfusion of the cerebral white matter in multiple sclerosis: possible mechanisms and pathophysiological significance. J Cereb Blood Flow Metab. 2008 Oct;28(10):1645-51. doi: 10.1038/jcbfm.2008.72. Epub 2008 Jul 2.
- Law M, Saindane AM, Ge Y, Babb JS, Johnson G, Mannon LJ, Herbert J, Grossman RI. Microvascular abnormality in relapsing-remitting multiple sclerosis: perfusion MR imaging findings in normal-appearing white matter. Radiology. 2004 Jun;231(3):645-52. doi: 10.1148/radiol.2313030996.
- Coles AJ, Fox E, Vladic A, Gazda SK, Brinar V, Selmaj KW, Skoromets A, Stolyarov I, Bass A, Sullivan H, Margolin DH, Lake SL, Moran S, Palmer J, Smith MS, Compston DA. Alemtuzumab more effective than interferon beta-1a at 5-year follow-up of CAMMS223 clinical trial. Neurology. 2012 Apr 3;78(14):1069-78. doi: 10.1212/WNL.0b013e31824e8ee7. Epub 2012 Mar 21.
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- Larsson HB, Courivaud F, Rostrup E, Hansen AE. Measurement of brain perfusion, blood volume, and blood-brain barrier permeability, using dynamic contrast-enhanced T(1)-weighted MRI at 3 tesla. Magn Reson Med. 2009 Nov;62(5):1270-81. doi: 10.1002/mrm.22136.
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- Steen C, D'haeseleer M, Hoogduin JM, Fierens Y, Cambron M, Mostert JP, Heersema DJ, Koch MW, De Keyser J. Cerebral white matter blood flow and energy metabolism in multiple sclerosis. Mult Scler. 2013 Sep;19(10):1282-9. doi: 10.1177/1352458513477228. Epub 2013 Feb 21.
- Sun X, Tanaka M, Kondo S, Okamoto K, Hirai S. Clinical significance of reduced cerebral metabolism in multiple sclerosis: a combined PET and MRI study. Ann Nucl Med. 1998 Apr;12(2):89-94. doi: 10.1007/BF03164835.
- Tuohy O, Costelloe L, Hill-Cawthorne G, Bjornson I, Harding K, Robertson N, May K, Button T, Azzopardi L, Kousin-Ezewu O, Fahey MT, Jones J, Compston DA, Coles A. Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Feb;86(2):208-15. doi: 10.1136/jnnp-2014-307721. Epub 2014 May 21.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年1月1日
初级完成 (预期的)
2020年3月31日
研究完成 (预期的)
2020年3月31日
研究注册日期
首次提交
2017年6月14日
首先提交符合 QC 标准的
2017年6月16日
首次发布 (实际的)
2017年6月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年6月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年6月16日
最后验证
2017年6月1日
更多信息
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