转移性头颈癌的免疫疗法和 SBRT

纳入标准：

1. 在转移部位通过病理学（组织学或细胞学）确诊 HNSCC。 这包括 SCC 的组织学变体，例如梭形细胞癌、低分化角蛋白阳性癌和淋巴上皮瘤。 病理可以来自最易接近的部位，不需要来自诊断时。
2. ≥2 个可通过 SBRT 治疗的局部区域和/或颅外转移性病灶（无脑转移）。 根据 RECIST v1.1 不可测量的病变必须在 2 次连续影像学研究中显示进展且最小增加 1 毫米，并且在登记时必须最小为 5 毫米。 .
3. ≤ 4 个既往接受过全身治疗的治疗线
4. ≥2 种可通过 SBRT 治疗的由颅外转移性病灶（无脑转移）组成的可测量疾病 (RECIST)。
5. ≤ 10 个转移病灶
6. 预期寿命 > 24 周
7. 研究注册前 45 天内由放射肿瘤学家进行评估
8. 研究注册前 45 天内由肿瘤内科医生进行评估
9. 体重>30kg

10. 在研究注册前 45 天内进行以下成像检查以记录转移：

    • 胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描或全身 PET/CT
11. 进入研究时年满 18 岁
12. 最多允许 4 个先前的全身治疗线
13. Eastern Cooperative Oncology Group/世界卫生组织 (ECOG/WHO) 体能状态评分 ≤ 1
14. 局部区域复发的患者只有在有远处转移的证据时才能被纳入；有症状和/或可能影响生活质量的局部区域复发的患者可根据主治医师的判断，在加入方案之前对该区域进行姑息性放射治疗。 但是，在接受协议治疗之前必须至少经过 6 周。

15. 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

    • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
    • 中性粒细胞绝对计数（ANC ≥ 1.5（或 1.0）x（> 1500/mm3）
    • 血小板计数 ≥ 100（或 75）x 109/L（>75,000/mm3）
    • 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的受试者，只有在咨询他们的医生后才被允许。
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤ 5x ULN
    • 通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率（由研究现场工作人员计算）的血清肌酐 CL > 40 mL/min

16. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
17. 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前，患者愿意并能够提供书面知情同意书。
18. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

19. 如果满足以下条件，之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 治疗（包括 durvalumab 和 tremelimumab）的患者：

    • 必须没有经历过导致永久停止先前免疫治疗的毒性。
    • 在筛选本研究之前，先前免疫治疗的所有 AE 必须完全解决或解决到基线。
    • 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过 ≥ 3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经系统或眼部 AE。
    • 不得需要使用皮质类固醇以外的额外免疫抑制来治疗 AE，并且如果再次接受挑战，也没有经历过 AE 的复发。

排除标准：

1. 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
2. 鼻咽癌
3. 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
4. >4 个先前的全身治疗线
5. 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体） ≤ 研究药物首次给药前 30 天。 如果由于药物的时间表或 PK 特性而没有足够的洗脱时间，则需要更长的洗脱期，经 AstraZeneca/MedImmune 和研究者同意。

6. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

   • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
   • 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
7. 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如 激素替代疗法）是可以接受的。
8. 研究药物首次给药后 4 周内超过 30% 的骨髓或大范围放射治疗
9. 首次 IP 给药前 28 天内进行的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
10. 同种异体器官移植史。

11. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿性多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    • 白斑或脱发患者
    • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在咨询研究医生后
    • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
12. 不受控制的潜在疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或精神疾病/社交情况会导致限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力

13. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了

    • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
    • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
14. 软脑膜癌病史
15. 脑转移或脊髓受压。 筛查时疑似脑转移的患者应在进入研究前进行 MRI（首选）或 CT，最好分别进行脑部静脉造影。

16. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）
17. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
18. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者从筛查到最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天不愿采用有效的避孕措施。
19. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
20. ILD、药物引起的ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据。
21. 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。
22. 怀孕或哺乳期的女性患者或有生育潜力的男性或女性患者从筛查到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天或最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天，不愿采用有效的避孕措施，以较长时间为准。