Imunoterapia e SBRT para Carcinomas Metastáticos de Cabeça e Pescoço

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado patologicamente (histologicamente ou citologicamente) HNSCC em um local metastático. Isso inclui variantes histológicas de SCC, como carcinoma de células fusiformes, carcinoma positivo de queratina pouco diferenciado e linfoepitelioma. A patologia pode vir do local mais acessível e não precisa ser desde o momento do diagnóstico.
2. ≥2 lesões metastáticas loco-regionais e/ou extracranianas (sem metástases cerebrais) tratáveis ​​por SBRT. As lesões que não são mensuráveis ​​por RECIST v1.1 devem mostrar progressão em 2 estudos de imagem consecutivos com um aumento mínimo de 1 mm e devem ter um tamanho mínimo de 5 mm no momento da inscrição. .
3. ≤ 4 linhas de tratamento anteriores com terapia sistêmica
4. ≥2 doença mensurável (RECIST) consistindo em lesões metastáticas extracranianas (sem metástase cerebral) que são tratáveis ​​por SBRT.
5. ≤ 10 lesões metastáticas
6. Expectativa de vida > 24 semanas
7. Avaliação por um oncologista de radiação dentro de 45 dias antes do registro no estudo
8. Avaliação por um oncologista médico dentro de 45 dias antes do registro no estudo
9. Peso corporal > 30kg

10. Os seguintes exames de imagem para documentar metástases dentro de 45 dias antes do registro do estudo:

    • Tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve OU PET/TC de corpo inteiro
11. ≥ 18 anos de idade no momento da entrada no estudo
12. São permitidas até 4 linhas de tratamento prévio com terapia sistêmica
13. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group/Organização Mundial da Saúde (ECOG/OMS) de ≤ 1
14. Pacientes com recorrência locorregional podem ser incluídos apenas se tiverem evidência de metástase à distância; pacientes com recorrências loco-regionais que são sintomáticas e/ou potencialmente afetam a qualidade de vida podem ser submetidos a radioterapia paliativa nessa região antes da inscrição no protocolo, a critério do médico assistente. No entanto, um mínimo de 6 semanas deve decorrer antes de receber o tratamento de protocolo.

15. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC ≥ 1,5 (ou 1,0) x (> 1500 por mm3)
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 (ou 75) x 109/L (>75.000 por mm3)
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
    • Creatinina sérica CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina (calculado pela equipe do centro de estudo)

16. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
17. O paciente está disposto e é capaz de dar consentimento informado por escrito, antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
18. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

19. Pacientes que receberam anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4, incluindo durvalumabe e tremelimumabe, se o seguinte for cumprido:

    • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    • Todos os EAs de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo.
    • Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado ao grau ≥ 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior.
    • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além dos corticosteróides para o tratamento de um EA e não ter sofrido recorrência de um EA se reintroduzido.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
2. Carcinoma nasofaringeal
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
4. >4 linhas de tratamento anteriores com terapia sistêmica
5. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas de um agente, será necessário um período de eliminação mais longo, conforme acordado entre a AstraZeneca/MedImmune e o investigador.

6. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   • Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
7. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. Uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (p. terapia de reposição hormonal) é aceitável.
8. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
9. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
10. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

11. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
12. Doença subcorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

13. História de outra malignidade primária, exceto

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
14. História de carcinomatose leptomeníngea
15. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencialmente) ou uma tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo.

16. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
17. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
18. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
20. Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
21. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
22. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia de durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo.