Иммунотерапия и SBRT при метастатическом раке головы и шеи

Критерии включения:

1. Патологоанатомически (гистологически или цитологически) подтвержденный диагноз HNSCC в месте метастазирования. Сюда входят гистологические варианты плоскоклеточного рака, такие как веретеноклеточная карцинома, низкодифференцированная кератин-положительная карцинома и лимфоэпителиома. Патология может исходить из наиболее доступного места и не обязательно с момента постановки диагноза.
2. ≥2 локорегионарных и/или экстракраниальных метастатических поражений (без метастазов в головной мозг), поддающихся лечению с помощью SBRT. Поражения, которые не поддаются измерению в соответствии с RECIST v1.1, должны показать прогрессирование в 2 последовательных визуализирующих исследованиях с минимальным увеличением на 1 мм и должны иметь минимальный размер 5 мм на момент регистрации. .
3. ≤ 4 предыдущих линий лечения с системной терапией
4. ≥2 измеримых заболеваний (RECIST), состоящих из экстракраниальных метастатических поражений (без метастазов в головной мозг), поддающихся лечению с помощью SBRT.
5. ≤ 10 метастатических поражений
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 24 недель
7. Оценка онкологом-радиологом в течение 45 дней до регистрации в исследовании
8. Осмотр врачом-онкологом в течение 45 дней до регистрации в исследовании
9. Масса тела >30 кг

10. Следующая обработка изображений для документирования метастазов в течение 45 дней до регистрации в исследовании:

    • КТ грудной клетки, брюшной полости и таза ИЛИ ПЭТ/КТ всего тела
11. ≥ 18 лет на момент начала обучения
12. Допускается до 4 предшествующих линий лечения с системной терапией
13. Восточная кооперативная онкологическая группа/Всемирная организация здравоохранения (ECOG/ВОЗ) – оценка рабочего статуса ≤ 1
14. Пациенты с локорегионарным рецидивом (рецидивами) могут быть включены, только если у них есть признаки отдаленных метастазов; пациенты с локорегионарными рецидивами, которые являются симптоматическими и/или потенциально влияют на качество жизни, могут пройти паллиативную лучевую терапию на эту область до включения в протокол по усмотрению лечащего врача. Однако до начала лечения по протоколу должно пройти не менее 6 недель.

15. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC ≥ 1,5 (или 1,0) x (> 1500 на мм3)
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 (или 75) x 109/л (>75 000 на мм3)
    • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
    • CL креатинина сыворотки> 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина (рассчитывается персоналом исследовательского центра)

16. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
17. Пациент желает и может дать письменное информированное согласие до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
18. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

19. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4, включая дурвалумаб и тремелимумаб, при соблюдении следующих условий:

    • Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
    • Все НЯ предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.
    • Не должно быть связанных с иммунной системой НЯ ≥ 3 степени или связанных с иммунной системой неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии.
    • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, и не должно быть рецидива НЯ при повторном вызове.

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
2. Назофарингеальная карцинома
3. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
4. >4 предшествующие линии лечения с системной терапией
5. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤ 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если достаточное время вымывания не было достигнуто из-за графика или фармакокинетических свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию между AstraZeneca/MedImmune и исследователем.

6. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

   • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
7. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например. заместительная гормональная терапия) допустима.
8. Лучевая терапия на более чем 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
9. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
10. История аллогенной трансплантации органов.

11. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
12. Неконтролируемое скрытое заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

13. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
14. История лептоменингеального карциноматоза
15. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование.

16. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
18. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
20. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
21. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
22. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше.