転移性頭頸部癌に対する免疫療法とSBRT

包含基準:

1. 転移部位におけるHNSCCという診断が病理学的(組織学的または細胞学的)に確認された。 これには、紡錘細胞癌、低分化ケラチン陽性癌、リンパ上皮腫などの SCC の組織学的変異が含まれます。 病理は最もアクセスしやすい部位から発生する可能性があり、診断時から発生する必要はありません。
2. SBRTで治療可能な局所領域および/または頭蓋外転移病変（脳転移なし）が2つ以上ある。 RECIST v1.1 で測定できない病変は、2 回の連続画像検査で最小 1 mm の増加を伴う進行が示されている必要があり、登録時の最小サイズは 5 mm でなければなりません。 。
3. 全身療法による以前の治療ラインが 4 つ以下
4. SBRTで治療可能な頭蓋外転移病変（脳転移なし）からなる測定可能な疾患（RECIST）が2つ以上ある。
5. 転移性病変が10個以下
6. 平均余命 > 24 週間
7. 研究登録前の45日以内の放射線腫瘍医による評価
8. 研究登録前の45日以内の腫瘍内科医による評価
9. 体重 >30kg

10. 研究登録前の 45 日以内に転移を記録するための以下の画像検査：

    • 胸部、腹部、骨盤のCTスキャンまたは全身PET/CT
11. 研究参加時の年齢が18歳以上
12. 全身療法を伴う過去の治療ラインは最大 4 つまで許可されます
13. 東部協力腫瘍学グループ/世界保健機関 (ECOG/WHO) のパフォーマンス ステータス スコア ≤ 1
14. 局所領域再発患者は、遠隔転移の証拠がある場合にのみ含めることができます。症候性である、および/または生活の質に影響を与える可能性がある局所領域再発患者は、治療医師の裁量により、プロトコールに登録する前に、この領域への緩和的放射線療法を受けることができます。 ただし、プロトコール治療を受ける前に少なくとも 6 週間経過する必要があります。

15. 以下に定義される適切な正常な臓器および骨髄機能:

    • ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL
    • 絶対好中球数 (ANC ≥ 1.5 (または 1.0) x (> 1500/mm3)
    • 血小板数 ≥ 100 (または 75) x 109/L (> 75,000/mm3)
    • 血清ビリルビン ≤ 1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN)。 これは、ギルバート症候群（溶血や肝臓の病理がないにもかかわらず、主に非結合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認されている被験者には適用されず、医師との相談がある場合にのみ許可されます。
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 制度上の正常上限値（肝転移がない場合、その場合は ≤ 5x ULN でなければならない）
    • Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランス測定のための 24 時間採尿による血清クレアチニン CL > 40 mL/min (研究施設スタッフによって計算)

16. 閉経前の女性患者における閉経後の状態の証拠、または尿または血清妊娠検査が陰性であること。 女性は、別の医学的原因がないのに 12 か月間無月経が続いている場合、閉経後とみなされます。 次の年齢固有の要件が適用されます。

    • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
    • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続いている場合、最後の月経が 1 年以上前に放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経が 1 年以上前に化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後とみなされます。 1年以上前に月経があった、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術、または子宮摘出術）を受けた。
17. 患者は、スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントを与える意思があり、与えることができます。
18. 患者は、治療およびフォローアップを含む計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。

19. 以下を満たす場合、デュルバルマブおよびトレメリムマブを含む抗PD-1、抗PD-L1、または抗CTLA-4の投与歴のある患者：

    • 以前の免疫療法の永久中止につながるような毒性を経験していないこと。
    • 以前の免疫療法のすべての AE は、この研究のスクリーニング前に完全に解決するか、ベースラインまで解決する必要があります。
    • 以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AE、またはあらゆるグレードの免疫関連神経学的AEまたは眼科AEを経験していない必要があります。
    • AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要とせず、再感染した場合にAEの再発を経験していないこと。

除外基準:

1. 研究の計画および/または実施への関与 (アストラゼネカのスタッフおよび/または研究施設のスタッフの両方に適用されます)
2. 上咽頭癌
3. 観察的（非介入）臨床研究である場合、または介入研究の追跡期間中である場合を除き、別の臨床研究への同時登録。
4. 全身療法を伴う以前の治療ラインが 4 つ以上ある
5. -治験薬の初回投与の30日前以内に抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体）の最後の投与を受けている。 スケジュールまたは薬剤の PK 特性により十分なウォッシュアウト時間が発生しない場合、AstraZeneca/MedImmune と治験責任医師の合意に従って、より長いウォッシュアウト期間が必要になります。

6. -以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上（脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値を除く）

   • グレード 2 以上の神経障害のある患者は、治験担当医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
   • デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師と相談した後にのみ含めることができる。
7. がん治療のための同時化学療法、IP、生物学的療法、またはホルモン療法。 非癌関連症状（例、ガン関連疾患）に対するホルモン療法の併用。 ホルモン補充療法）は許容されます。
8. -治験薬の初回投与後4週間以内に、骨髄の30％を超える放射線療法または広範囲の放射線治療を行った患者
9. -IPの最初の投与前28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許容されます。
10. 同種臓器移植の病歴。

11. 活動性または以前に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（炎症性腸疾患[例、大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下はこの基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症の患者
    • ホルモン補充により安定した甲状腺機能低下症患者（例、橋本症候群後）
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    • 過去5年間に活動性疾患のない患者も含めることができますが、これは治験医師との相談があった場合に限ります。
    • 食事だけでコントロールできるセリアック病患者
12. 進行中のまたは活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患や社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない基礎疾患研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう

13. 別の原発性悪性腫瘍の病歴

    • 治癒目的で治療され、既知の活動性疾患がなく、IPの初回投与の5年以上前に再発リスクが低い悪性腫瘍
    • 疾患の証拠がなく、適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子
    • 疾患の証拠がなく適切に治療された上皮内癌
14. 軟髄膜癌の病歴
15. 脳転移または脊髄圧迫。 スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、研究に参加する前に、できれば脳のIV造影を伴うMRI（推奨）またはCTを受けるべきである。

16. デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例、関節内注射）
    • プレドニゾンまたはその同等物を<<10 mg/日>>を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例、CTスキャンの前投薬）
17. -IPの最初の投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを受領している。 注: 登録されている患者は、IP 投与中および IP の最後の投与から 30 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。
18. 妊娠中または授乳中の女性患者、あるいはスクリーニングからデュルバルマブ単独療法の最終投与後90日、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日までに効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性患者。
19. -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
20. -ILD、薬物誘発性ILD、ステロイド治療を必要とした放射線肺炎の過去の病歴、または臨床的に活動性の間質性肺疾患の何らかの証拠。
21. 患者が研究に参加するのは不適当であり、患者が研究手順、制限および要件に従う可能性が低いとの治験責任医師の判断。
22. 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングからデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日、またはデュルバルマブ単独療法の最終投与後90日までに効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性患者、いずれか長い期間。