Inmunoterapia y SBRT para carcinomas metastásicos de cabeza y cuello

Criterios de inclusión:

1. Patológicamente (histológica o citológicamente) diagnóstico confirmado HNSCC en un sitio metastásico. Esto incluye variantes histológicas de SCC, como el carcinoma de células fusiformes, el carcinoma positivo para queratina pobremente diferenciado y el linfoepitelioma. La patología puede provenir del sitio más accesible y no necesariamente desde el momento del diagnóstico.
2. ≥2 lesiones metastásicas locorregionales y/o extracraneales (sin metástasis cerebrales) que sean tratables mediante SBRT. Las lesiones que no se pueden medir según RECIST v1.1 deben mostrar progresión en 2 estudios de imágenes consecutivos con un aumento mínimo de 1 mm y deben tener un tamaño mínimo de 5 mm en el momento de la inscripción. .
3. ≤ 4 líneas de tratamiento previo con terapia sistémica
4. ≥2 enfermedad medible (RECIST) que consiste en lesiones metastásicas extracraneales (sin metástasis cerebrales) que son tratables mediante SBRT.
5. ≤ 10 lesiones metastásicas
6. Esperanza de vida > 24 semanas
7. Evaluación por un oncólogo radioterápico dentro de los 45 días anteriores al registro del estudio
8. Evaluación por un oncólogo médico dentro de los 45 días anteriores al registro del estudio
9. Peso corporal >30 kg

10. El siguiente estudio de imágenes para documentar metástasis dentro de los 45 días anteriores al registro del estudio:

    • Tomografías computarizadas del tórax, el abdomen y la pelvis O PET/CT de todo el cuerpo
11. ≥ 18 años de edad al momento de ingresar al estudio
12. Se permiten hasta 4 líneas de tratamiento previo con terapia sistémica
13. Puntuación del estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este/Organización Mundial de la Salud (ECOG/OMS) de ≤ 1
14. Los pacientes con recurrencia(s) locorregional(es) pueden incluirse solo si tienen evidencia de metástasis a distancia; los pacientes con recurrencias locorregionales que son sintomáticas y/o potencialmente afectan la calidad de vida pueden someterse a radioterapia paliativa en esta región antes de inscribirse en el protocolo a discreción del médico tratante. Sin embargo, deben transcurrir un mínimo de 6 semanas antes de recibir el tratamiento del protocolo.

15. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN ≥ 1,5 (o 1,0) x (> 1500 por mm3)
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 (o 75) x 109/L (>75 000 por mm3)
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN
    • CL de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina (calculado por el personal del sitio de estudio)

16. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
17. El paciente está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
18. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

19. Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4, incluidos durvalumab y tremelimumab, si se cumple lo siguiente:

    • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    • Todos los eventos adversos de la inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio.
    • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥ Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa.
    • No debe haber requerido el uso de inmunosupresores adicionales que no sean corticosteroides para el manejo de un EA y no haber experimentado la recurrencia de un EA si se vuelve a desafiar.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
2. El carcinoma nasofaríngeo
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
4. >4 líneas de tratamiento previo con terapia sistémica
5. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma oa las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca/MedImmune y el investigador.

6. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
7. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Uso concurrente de terapia hormonal para condiciones no relacionadas con el cáncer (ej. terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
8. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
9. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
10. Historia del trasplante alogénico de órganos.

11. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
12. Enfermedad subyacente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

13. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
14. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
15. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, preferiblemente con medio de contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio.

16. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
18. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada.
19. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
20. Antecedentes médicos de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
21. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
22. Pacientes mujeres que estén embarazadas o amamantando o pacientes de sexo masculino o femenino que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la monoterapia con durvalumab, cualquiera que sea el período de tiempo más largo.