Immuntherapie und SBRT bei metastasierten Kopf-Hals-Karzinomen

Einschlusskriterien:

1. Pathologisch (histologisch oder zytologisch) bestätigte Diagnose HNSCC an einer metastatischen Stelle. Dazu gehören histologische Varianten des Plattenepithelkarzinoms wie das Spindelzellkarzinom, das schlecht differenzierte Keratin-positive Karzinom und das Lymphoepitheliom. Die Pathologie kann von der am besten zugänglichen Stelle ausgehen und muss nicht zum Zeitpunkt der Diagnose vorliegen.
2. ≥2 lokoregionale und/oder extrakranielle metastatische Läsionen (keine Hirnmetastasen), die durch SBRT behandelbar sind. Läsionen, die gemäß RECIST v1.1 nicht messbar sind, müssen in zwei aufeinanderfolgenden Bildgebungsstudien eine Progression mit einer Mindestzunahme von 1 mm zeigen und müssen zum Zeitpunkt der Registrierung eine Mindestgröße von 5 mm aufweisen. .
3. ≤ 4 vorherige Behandlungslinien mit systemischer Therapie
4. ≥2 messbare Erkrankungen (RECIST), bestehend aus extrakraniellen metastatischen Läsionen (keine Hirnmetastasen), die durch SBRT behandelbar sind.
5. ≤ 10 metastatische Läsionen
6. Lebenserwartung > 24 Wochen
7. Beurteilung durch einen Radioonkologen innerhalb von 45 Tagen vor der Studienanmeldung
8. Beurteilung durch einen medizinischen Onkologen innerhalb von 45 Tagen vor der Studienanmeldung
9. Körpergewicht >30kg

10. Die folgende bildgebende Untersuchung zur Dokumentation von Metastasen innerhalb von 45 Tagen vor der Studienanmeldung:

    • CT-Scans von Brust, Bauch und Becken ODER Ganzkörper-PET/CT
11. ≥ 18 Jahre bei Studieneintritt
12. Bis zu 4 Vorbehandlungslinien mit systemischer Therapie sind zulässig
13. Leistungsstatuswert der Eastern Cooperative Oncology Group/Weltgesundheitsorganisation (ECOG/WHO) von ≤ 1
14. Patienten mit lokoregionären Rezidiven können nur dann eingeschlossen werden, wenn sie Hinweise auf eine Fernmetastasierung haben; Patienten mit lokoregionären Rezidiven, die symptomatisch sind und/oder möglicherweise die Lebensqualität beeinträchtigen, können sich vor der Aufnahme in das Protokoll nach Ermessen des behandelnden Arztes einer palliativen Strahlentherapie in dieser Region unterziehen. Es müssen jedoch mindestens 6 Wochen vergehen, bevor eine Protokollbehandlung erfolgen kann.

15. Angemessene normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥ 1,5 (oder 1,0) x (> 1500 pro mm3)
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 (oder 75) x 109/L (>75.000 pro mm3)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Serumkreatinin CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance (berechnet vom Personal des Studienzentrums)

16. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei weiblichen Patientinnen vor der Menopause. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) unterzogen.
    • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, eine strahlenbedingte Menopause mit der letzten Menstruation vor > einem Jahr hatten oder eine durch Chemotherapie verursachte letzte Menstruation hatten Die Menstruation liegt >1 Jahr zurück oder wurde chirurgisch sterilisiert (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
17. Der Patient ist bereit und in der Lage, vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
18. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

19. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben, einschließlich Durvalumab und Tremelimumab, wenn Folgendes erfüllt ist:

    • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zum dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    • Alle UE einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
    • Es darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes UE ≥ Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okuläres UE jeglichen Grades aufgetreten sein.
    • Für die Behandlung einer UE darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden erforderlich gewesen sein und bei erneuter Belastung darf es nicht zu einem erneuten Auftreten einer UE gekommen sein.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienort)
2. Nasopharynxkarzinom
3. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
4. >4 Vorbehandlungslinien mit systemischer Therapie
5. Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung, monoklonale Antikörper) ≤ 30 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit erreicht wurde, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie zwischen AstraZeneca/MedImmune und dem Prüfarzt vereinbart.

6. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von der nicht vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie sich durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
7. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
8. Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
9. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
10. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

11. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die durch Hormonersatz stabil bleiben
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
12. Unkontrollierte Untererkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

13. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
14. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
15. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit IV-Kontrast des Gehirns, durchgeführt werden.

16. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> Prednison oder ein Äquivalent nicht überschreiten dürfen
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
17. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eingeschriebene Patienten sollten während der IP-Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
18. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
20. Vorgeschichte von ILD, medikamenteninduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jegliche Hinweise auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
21. Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
22. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.