Immunoterapia e SBRT per i carcinomi metastatici della testa e del collo

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi confermata patologicamente (istologicamente o citologicamente) HNSCC in un sito metastatico. Ciò include varianti istologiche di SCC come carcinoma a cellule fusate, carcinoma positivo alla cheratina scarsamente differenziato e linfoepitelioma. La patologia può provenire dal sito più accessibile e non è necessario che lo sia dal momento della diagnosi.
2. ≥2 lesioni metastatiche locoregionali e/o extracraniche (nessuna metastasi cerebrale) trattabili con SBRT. Le lesioni che non sono misurabili secondo RECIST v1.1 devono mostrare una progressione su 2 studi di imaging consecutivi con un aumento minimo di 1 mm e devono avere una dimensione minima di 5 mm al momento dell'arruolamento. .
3. ≤ 4 linee di trattamento precedenti con terapia sistemica
4. ≥2 malattia misurabile (RECIST) costituita da lesioni metastatiche extracraniche (nessuna metastasi cerebrale) trattabili con SBRT.
5. ≤ 10 lesioni metastatiche
6. Aspettativa di vita > 24 settimane
7. Valutazione da parte di un radioterapista entro 45 giorni prima della registrazione allo studio
8. Valutazione da parte di un medico oncologo entro 45 giorni prima della registrazione allo studio
9. Peso corporeo >30 kg

10. Il seguente esame di imaging per documentare le metastasi entro 45 giorni prima della registrazione dello studio:

    • Scansioni TC del torace, dell'addome e del bacino OPPURE PET/TC di tutto il corpo
11. ≥ 18 anni di età al momento dell'ingresso nello studio
12. Sono consentite fino a 4 linee di trattamento preventivo con terapia sistemica
13. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group/Organizzazione mondiale della sanità (ECOG/OMS) ≤ 1
14. I pazienti con recidiva(e) locoregionale(i) possono essere inclusi solo se hanno evidenza di metastasi a distanza; i pazienti con recidive locoregionali che sono sintomatiche e/o potenzialmente compromettono la qualità della vita possono sottoporsi a radioterapia palliativa in questa regione prima dell'arruolamento nel protocollo a discrezione del medico curante. Tuttavia, devono trascorrere almeno 6 settimane prima di ricevere il trattamento del protocollo.

15. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC ≥ 1,5 (o 1,0) x (> 1500 per mm3)
    • Conta piastrinica ≥ 100 (o 75) x 109/L (>75.000 per mm3)
    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sierica CL>40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina (calcolata dal personale del centro di studio)

16. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
17. - Il paziente è disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto, prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
18. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

19. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4, inclusi durvalumab e tremelimumab se sono soddisfatte le seguenti condizioni:

    • Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
    • Tutti gli eventi avversi della precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
    • Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia.
    • Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso e non deve aver sperimentato la recidiva di un evento avverso se sottoposto a nuova sfida.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
2. Carcinoma rinofaringeo
3. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
4. >4 linee di trattamento precedenti con terapia sistemica
5. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤ 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato tra AstraZeneca/MedImmune e lo sperimentatore.

6. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
7. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
8. Trattamento radioterapico a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
9. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
10. Storia del trapianto di organi allogenici.

11. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
12. Malattie sottostanti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

13. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
14. Storia di carcinomatosi leptomeningea
15. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibilmente) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio.

16. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)
17. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
18. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione di tremelimumab.
19. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
20. Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
21. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
22. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo.