ST 段抬高型心肌梗死中的低水平经皮迷走神经刺激：TREAT MI 研究 (TREATMI)

具体目标：

1. 研究 TVNS 对 STEMI 患者炎症的影响。
2. 确定 TVNS 对 STEMI 患者 30、3、6 和 12 个月临床结果的临床影响。

B：背景和意​​义：

ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 是美国的主要死亡原因。1 心肌梗死后存活率的提高在很大程度上归功于及时的再灌注策略和先进的药物管理（抗凝剂和抗血小板策略）。2 急性心肌梗死伴随着全身和局部炎症反应，涉及体液和细胞介导的炎症，这对愈合和疤痕形成很重要。 3,4 缺血心肌的再灌注为修复和重塑缺血区域的炎症反应奠定了基础。 实验证据表明，补体级联反应在引发炎症方面起着重要作用。 3,4 这些机制驱动炎症小体的形成，导致白细胞介素 (IL)-1 的释放，从而激活坏死心肌中炎症介质的表达。5 C 反应蛋白 (CRP) 和 IL-6 水平已被证明与梗塞后的大小相关-经皮冠状动脉介入治疗。6 肿瘤坏死因子 (TNF-α) 可能是上调 IL-6 产生的主要因素。 MI 后显着水平的 TNF-α 的存在已被证明与梗塞面积和复发性心肌梗塞相关。 4,7 IL-10 是一种抗炎标志物，在心肌内急性炎症的晚期阶段非常重要，有助于抑制炎症，同时减弱重塑、增加毛细血管密度和改善左心室功能。 8 TGF-β 亚型的表达在坏死的心肌区域增加，并可能通过下调促炎细胞因子的产生、趋化因子和粘附分子的合成以及促进抑制性淋巴细胞亚群的分化来发挥抗炎作用。 最后，TGF-β 促进基质稳定作用，是心肌梗死后组织和慢性心力衰竭中基质重塑和纤维化的关键。5 Brunetti 等。 阿尔。概述了接受纤溶治疗的 STEMI 患者的炎症生物标志物（如 CRP、ESR 和纤维蛋白原）的趋势。 他们在 STEMI 后第 2-3 天报告了此类标志物的峰值水平。9 在 Brunetti 等人的一项类似研究中。 阿尔。还注意到较高的 TNF-α 水平与随后的不良心脏事件相关。 10 普迪尔等。 al 研究了 24 名急性心肌梗死 (AMI) 患者 96 小时内 IL-6、CRP 和 TNF-α 水平的变化，并确定 IL-6 和 TNF-α 水平在 96 小时内持续升高，但 CRP IL-6 的升高晚于 IL-6，并在 AMI 后 42 小时达到峰值。11 IL-6 水平似乎在 AMI 后的前 1-3 天内升高得更多，甚至在 AMI 后 3 周内水平持续升高。12 炎症起着关键作用在动脉粥样硬化形成中，存在几种复杂的相互关联的途径来调节 STEMI 中的炎症。 人们仍然非常关注确定可能有助于降低心血管事件风险的抗炎疗法。 最近发表的一项使用抗炎剂 Losmapimod（p38 丝裂原活化蛋白激酶）的研究未能证明临床结果有任何改善。 13 人们认为，由于几种炎症级联的相互作用，针对一种特定途径可能无法对炎症环境和临床结果产生预期的影响。

据研究人员所知，没有数据表明通过 TVNS 调节自主神经系统（通过增加副交感神经张力和减少交感神经系统活动）会导致 STEMI 患者循环中的促炎细胞因子减少。 由于这个概念之前没有经过测试，研究人员着手通过 TVNS 使用自主调节来降低 STEMI 患者全身炎症的水平。

我们假设：

• TVNS 将导致 STEMI 患者促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、TGF-β）水平降低和抗炎细胞因子 IL-10 升高. 主要假设
• TVNS 可能导致临床不良事件减少（在 STEMI 后一年内累积评估）。 主要不良心脏事件——死亡、心肌梗塞、心力衰竭、因急性冠脉综合征或心力衰竭再入院、再次血运重建。 次要假设

C：初步研究：

研究人员打算进行一项试点研究，以：

• 确定 TVNS 对 STEMI 患者的抗炎作用。
• 确定 TNS 对 STEMI 后不良临床事件的影响。

D：研究设计和方法：

设计：前瞻性研究

预期样本量：50

患者将从 OUHSC 的住院服务中招募。

在完全书面知情同意后，随机分配 (1:1) 到活动 TVNS 与没有 TNS 的对照组。 患者将被要求避免与医院的其他患者以及医生、护士和其他诊所工作人员讨论他们的治疗细节。 不参与任何其他研究相关评估的临床协调员将指导患者正确使用该设备。 这些研究人员将被指定解决患者的问题和疑虑，并记录与使用该设备相关的任何副作用。

活动 TVNS 将通过使用经皮神经电刺激 14 装置进行，该装置的电极连接到耳屏，耳屏受迷走神经的耳支支配。 由 US Medical Inc. 在美国分销的 SALUSTIM Digital TENS Unit 将用于 TVNS 或假刺激。 该设备将连接到将连接到外耳的夹电极。 在活动组中，耳夹电极将连接到活动刺激组的耳屏（图 3）。 耳夹电极之前并未因此类目的而经过 FDA 审查，但根据 FDA 指南已被归类为非重大风险设备。 然而，它已在欧洲进行了研究，并以 SaluSTIM® 的名称在欧洲市场上销售。 TENS 单元将设置为 100 μs 的脉冲宽度和 20 Hz 的脉冲频率。 振幅将被滴定到感觉阈值的水平，通常在 10-50 毫安的范围内。 刺激强度将逐渐增加，直到患者感到轻微不适，然后以低于该阈值的 1 mA 降低。 TENS 将每天连续应用 8 小时（每天两次，每次 4 小时），持续 1 周。

在索引住院期间：随机分配到 TVNS 的患者将在获得同意后立即接受刺激。 初始刺激持续时间为 4 小时。 此后，患者将遵循早上 6 点至上午 10 点和下午 5 点至晚上 9 点的刺激时间。

出院后：将指导患者每天在同一时间应用设备，持续 1 周，以避免刺激时间出现差异。 最佳时间是早上 7 点至上午 11 点和下午 5 点至晚上 9 点。 但是，将为患者提供早上 5 点至中午（7 小时）和下午 4 点至晚上 11 点（7 小时）的窗口，并告知患者在此窗口内连续使用该设备 4 小时。 临床协调员将指导患者正确使用该设备。 STEMI 治疗的选择将由主治医师自行决定。

在基线入院期间，其中一名研究协调员将完成完整的病史和体格检查。 还将审查实验室数据、心电图数据和超声心动图数据。 将抽取 10ml 血液用于细胞因子分析。

基线样本：将在抵达时和血管成形术/支架置入术之前收集 10 毫升血样。 这可以在获得知情同意后在急诊室或导管实验室进行。

随后的样本采集：将在 PCI 后 12、24 和 48 小时采集 10 毫升血样。

跟进样本：在出院后一周和一个月的定期门诊访问期间抽取 10 毫升血样。

样品分析：样品将收集在 BD 红顶玻璃管中。 将试管静置约 30-45 分钟，然后在室温下以 1500g 离心 10 分钟。 立即取出血清并以 0.5 cc 等分试样冷冻于 -80°C。 然后将样本（成批）转移到 OU 医疗中心/研究实验室，在那里分批测量 CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10 和 TGF-β 的水平。