STセグメント上昇型心筋梗塞における低レベルの経皮的迷走神経刺激：TREAT MI研究 (TREATMI)

具体的な目的:

1. STEMI 患者の炎症に対する TVNS の効果を研究します。
2. STEMI 患者の 30 か月、3 か月、6 か月、12 か月の臨床転帰に対する TVNS の臨床的影響を判断します。

B: 背景と意義:

ST 上昇型心筋梗塞 (STEMI) は、米国における主要な死亡原因です。 急性心筋梗塞では、治癒と瘢痕形成に重要な、体液性炎症と細胞性炎症の両方を含む全身的および局所的な炎症反応が伴います.3,4 虚血心筋の再灌流は、虚血領域の修復およびリモデリングのための炎症反応の段階を設定します。 実験的証拠は、補体カスケードが炎症の誘発に重要な役割を果たしていることを示しています.3,4 これらのメカニズムはインフラマソームの形成を促進し、壊死した心筋における炎症性メディエーターの発現を活性化するインターロイキン (IL)-1 の放出をもたらします.5 C 反応性タンパク質 (CRP) および IL-6 レベルは、梗塞後のサイズと相関することが示されています。 -経皮的冠動脈インターベンション.6 腫瘍壊死因子 (TNF-α) は、IL-6 の産生をアップレギュレートする際の主要な因子である可能性があります。 MI後の有意なレベルのTNF-αの存在は、梗塞サイズおよび再発性心筋梗塞と相関することが示されています.4,7 抗炎症マーカーであるIL-10は、心筋内の急性炎症の後期に重要であり、リモデリングを減衰させ、毛細血管密度を増加させ、左心室機能を改善しながら炎症を抑制するのに役立ちます.8 TGF-ベータアイソフォームの発現は、壊死した心筋領域で増加し、炎症誘発性サイトカイン産生、ケモカインおよび接着分子合成をダウンレギュレートし、抑制性リンパ球サブセットの分化を促進することにより、抗炎症効果を発揮する可能性があります。 最後に、TGF-β はマトリックス安定化効果を促進し、心筋梗塞後の組織および慢性心不全におけるマトリックスのリモデリングおよび線維化の鍵となります.5 Brunetti et. アル。は、線溶療法を受けている STEMI 患者の CRP、赤沈、フィブリノーゲンなどの炎症性バイオマーカーの傾向を概説しています。 彼らは、STEMI 後 2～3 日目にそのようなマーカーのピークレベルを報告しました.9 ブルネッティらによる同様の研究で。 アル。また、より高い TNF-α レベルがその後の有害な心臓イベントと関連していることも指摘されました.10 プディルら。 al は、24 人の急性心筋梗塞 (AMI) 患者の IL-6、CRP、および TNF-α のレベルの変化を 96 時間にわたって研究し、IL-6 および TNF-α のレベルが 96 時間の間継続的に高いことを確認しましたが、CRP はIL-6 よりも遅く増加し、AMI の 42 時間後にピークに達しました.11 IL-6 レベルは、AMI 後の最初の 1 ～ 3 日でさらに上昇しているように見え、AMI の 3 週間後でもレベルが持続的に上昇しています.12 炎症が重要な役割を果たします。 STEMIの炎症を調節するいくつかの複雑な相互接続された経路が存在します。 心血管イベントのリスクを軽減するのに役立つ可能性のある抗炎症療法を特定することに、依然として強い関心が寄せられています。 抗炎症剤ロスマピモド (p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ) を用いた最近発表された研究では、臨床転帰の改善は示されませんでした.13 いくつかの炎症カスケードの相互作用により、1 つの特定の経路を標的とすることは、炎症環境および臨床転帰に望ましい影響を与えない可能性があると考えられています。

研究者の知る限り、TVNS を介した自律神経系の調節 (副交感神経の緊張を高め、交感神経系の活動を低下させることによる) が、STEMI 患者の循環炎症性サイトカインの減少につながることを示唆するデータはありません。 この概念は以前にテストされていないため、研究者は TVNS を介した自律神経調節を使用して、STEMI で入院した患者に蔓延している全身性炎症のレベルを下げるというアイデアに着手しました。

次のように仮定します。

• TVNS は、STEMI 患者の炎症誘発性サイトカイン (TNF-α、IL-1、IL-6、CRP、TGF-β など) のレベルを低下させ、抗炎症性サイトカイン IL-10 を増加させます。 . 一次仮説
• TVNS は、臨床的な有害事象の減少につながる可能性があります (STEMI 後の 1 年間にわたって累積的に評価されます)。 主な有害事象 - 死亡、心筋梗塞、心不全、急性冠症候群または心不全による再入院、血行再建術の繰り返し。 二次仮説

C: 予備調査:

調査官は、以下の目的でパイロット調査を実施する予定です。

• STEMI 患者における TVNS の抗炎症効果を判定します。
• STEMI 後の有害な臨床イベントに対する TNS の影響を判断します。

D: 研究計画と方法:

デザイン: 前向き研究

想定サンプルサイズ: 50

患者は、OUHSC の入院サービスから募集されます。

完全な書面によるインフォームド コンセントの後、TNS のないアクティブな TVNS 対コントロール グループにランダムに割り当てられます (1:1)。 患者は、病院内の他の患者や医師、看護師、その他の診療所スタッフと治療の詳細について話し合うことを控えるよう求められます。 他の研究関連の評価に参加しない臨床コーディネーターは、デバイスの適切な使用について患者に指示します。 これらの治験担当者は、患者の質問や懸念に対応し、デバイスの使用に関連する副作用を記録するように指定されます。

アクティブ TVNS は、迷走神経の耳介枝によって神経支配される耳珠に電極が取り付けられた経皮的電気神経刺激装置を使用して実行されます。 US Medical Inc. によって米国内で販売されている SALUSTIM Digital TENS Unit は、TVNS または偽の刺激に使用されます。 デバイスは、外耳に取り付けられるクリップ電極に接続されます。 アクティブ グループでは、イヤー クリップ電極がアクティブ刺激グループの耳珠に取り付けられます (図 3)。 イヤー クリップ電極は、このような目的で FDA によって以前に審査されたことはありませんが、FDA ガイドラインに従って重要でないリスク デバイスとして分類されています。 ただし、ヨーロッパで研究されており、SaluSTIM® という名前でヨーロッパ市場で入手できます。 TENS ユニットは、パルス幅 100 μs、パルス周波数 20 Hz に設定されます。 振幅は、通常は 10 ～ 50 mA の範囲の感覚閾値のレベルまで滴定されます。 刺激強度は、患者が軽度の不快感を感じるまで徐々に増加し、その後、そのしきい値より 1 mA 減少します。 TENS は 1 週間、毎日 8 時間 (1 日 2 回 4 時間) 連続して適用されます。

初発入院中：TVNSに無作為に割り付けられた患者は、同意が得られた直後に刺激を受けます。 最初の刺激時間は 4 時間です。 この後、患者は午前 6 時～午前 10 時および午後 5 時～午後 9 時の刺激時間に従います。

退院後: 患者は、刺激時間の不一致を避けるために、1 週間毎日同じ時間にデバイスを適用するように指示されます。 最適なタイミングは、午前 7 時～午前 11 時と午後 5 時～午後 9 時です。 ただし、患者には午前 5 時から正午 (7 時間) と午後 4 時から午後 11 時 (7 時間) の時間枠が与えられ、この時間枠内で連続して 4 時間ユニットを使用するように指示されます。 臨床コーディネーターは、デバイスの適切な使用について患者に指示します。 STEMI の治療の選択は、担当医師の裁量に委ねられます。

ベースラインの入院中に、研究コーディネーターの1人が完全な病歴と身体検査を行います。 検査データ、心電図データ、および心エコーデータもレビューされます。 サイトカイン分析のために10mlの血液を採取する。

ベースラインサンプル：到着時および血管形成術/ステント留置術の前に、10mlの血液サンプルを採取します。 これは、インフォームドコンセントが得られた後、緊急治療室またはカテーテル検査室で行うことができます。

後続のサンプル収集: 10 ml の血液サンプルを、PCI の 12、24、および 48 時間後に収集します。

追跡サンプル: 10 ml の血液サンプルは、定期的な診療所での退院の 1 週間後と 1 か月後に採取されます。

サンプル分析: サンプルは BD レッド トップ ガラス チューブに収集されます。 チューブを約 30 ～ 45 分間静置した後、室温で 1500g で 10 分間遠心分離します。 血清を直ちに取り出し、0.5ccのアリコートで-80℃で凍結する。 次に、サンプル（ブロック単位）を OU Medical Center/Research lab に転送し、そこで CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、および TGF-β のレベルをバッチで測定します。