Lågnivå transkutan vagusstimulering vid ST-segmentförhöjning Myokardinfarkt: BEHANDLA MI-studie (TREATMI)

SPECIFIKA MÅL:

1. Studera effekterna av TVNS på inflammation hos patienter med STEMI.
2. Bestäm den kliniska effekten av TVNS på 30, 3, 6 och 12 månaders kliniska resultat hos patienter med STEMI.

B: BAKGRUND OCH BETYDNING:

ST-höjning myokardinfarkt (STEMI) är den vanligaste dödsorsaken i USA.1 Förbättrad överlevnad efter hjärtinfarkt har till stor del berott på bidraget från snabba reperfusionsstrategier och avancerad farmakologisk hantering (anti-koagulant och anti-trombocytstrategier).2 Med akut hjärtinfarkt följer ackompanjemanget av en systemisk och lokal inflammatorisk reaktion som involverar både humoral och cellmedierad inflammation, vilket är viktigt för läkning och ärrbildning.3,4 Reperfusion av ischemiskt myokardium sätter scenen för ett inflammatoriskt svar för reparation och ombyggnad av det ischemiska territoriet. Experimentella bevis har visat att komplementkaskaden spelar en viktig roll för att utlösa inflammation.3,4 Dessa mekanismer driver bildandet av inflammasomen vilket resulterar i frisättningen av interleukin (IL)-1-aktiverande uttryck av inflammatoriska mediatorer i nekrotiskt myokardium.5 C-reaktivt protein (CRP) och IL-6-nivåer har visat sig korrelera med infarktstorleken efter infarkt. -perkutant koronarintervention.6 Tumörnekrosfaktor (TNF-α) kan vara en dominerande faktor för att uppreglera produktionen av IL-6. Förekomsten av signifikanta nivåer av TNF-α efter MI har visat sig korrelera med infarktstorlek och återkommande hjärtinfarkt.4,7 IL-10, en antiinflammatorisk markör är viktig under den sena fasen av akut inflammation i myokardiet för att hjälpa till att hämma inflammation samtidigt som den dämpar ombyggnaden, ökar kapillärdensiteten och förbättrar den vänstra kammarens funktion.8 Uttryck av TGF-beta-isoformer ökar i nekrotiska myokardregioner och kan utöva antiinflammatoriska effekter genom att nedreglera proinflammatorisk cytokinproduktion, kemokin- och adhesionsmolekylsyntes och främja differentiering av hämmande lymfocytundergrupper. Slutligen främjar TGF-β matrisstabiliserande effekter och är nyckeln vid matrixombyggnad och fibros i vävnad efter myokardinfarkt och vid kronisk hjärtsvikt.5 Brunetti et. al. beskrev trenden för inflammatoriska biomarkörer som CRP, ESR och fibrinogen hos patienter med STEMI som får fibrinolytisk terapi. De rapporterade en toppnivå av sådana markörer på dag 2-3 efter STEMI.9 I en liknande studie av Brunetti et. al. det noterades också att högre TNF-α-nivåer var associerade med efterföljande biverkningar i hjärtat.10 Pudil et. al studerade variationen i nivåerna av IL-6, CRP och TNF-alfa bland 24 patienter med akut hjärtinfarkt (AMI) under 96 timmar och fastställde att IL-6- och TNF-a-nivåerna var kontinuerligt höga under de 96 timmarna, men CRP ökade senare än IL-6 och nådde sin topp vid 42 timmar efter AMI.11 IL-6-nivåerna verkar vara förhöjda mer under de första 1-3 dagarna efter AMI med nivåer som var konstant förhöjda även 3 veckor efter AMI.12 Inflammation spelar en nyckelroll i aterogenes och flera komplexa sammankopplade vägar finns som modulerar inflammation i STEMI. Det finns fortfarande ett stort intresse för att identifiera antiinflammatoriska terapier som kan bidra till att minska risken för kardiovaskulära händelser. En nyligen publicerad studie med ett antiinflammatoriskt medel Losmapimod (p38 mitogenaktiverat proteinkinas) kunde inte visa någon förbättring av kliniska resultat.13 Man tror att på grund av samspelet mellan flera inflammatoriska kaskader, kan inriktning på en viss väg inte ge den önskade effekten på inflammatorisk miljö och kliniska resultat.

Såvitt utredaren vet finns det inga data som tyder på att modulering av det autonoma nervsystemet via TVNS (genom att öka den parasympatiska tonen och minska aktiviteten i det sympatiska nervsystemet) skulle leda till en minskning av de cirkulerande pro-inflammatoriska cytokinerna hos patienter med STEMI. Eftersom detta koncept inte har testats tidigare, börjar forskarna med idén att använda autonom modulering via TVNS för att minska nivån av systemisk inflammation som är utbredd hos patienter som är inlagda med STEMI.

Vi antar att:

• TVNS kommer att leda till en minskning av nivåerna av pro-inflammatoriska cytokiner (såsom TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) och ökning av antiinflammatorisk cytokin IL-10, hos patienter med STEMI . PRIMÄR HYPOTES
• TVNS kan leda till en minskning av kliniska biverkningar (bedömda kumulativt under en period på ett år efter STEMI). Större negativa hjärthändelser- död, hjärtinfarkt, hjärtsvikt, återinläggning för akut kranskärlssyndrom eller hjärtsvikt, upprepad revaskularisering. SEKUNDÄR HYPOTES

C: PRELIMINÄRA STUDIER:

Utredarna avser att utföra en pilotstudie för att:

• Bestäm den antiinflammatoriska effekten av TVNS hos patienter med STEMI.
• Bestäm effekten av TNS på biverkningar efter STEMI.

D: FORSKNINGSDESIGN OCH METODER:

Design: Prospektiv studie

Avsedd provstorlek: 50

Patienter kommer att rekryteras från slutenvården vid OUHSC.

Efter fullständigt skriftligt informerat samtycke tilldelas slumpmässigt (1:1) till aktiv TVNS vs kontrollgrupp utan TNS. Patienterna kommer att uppmanas att avstå från att diskutera detaljerna i sin behandling med andra patienter på sjukhuset och med läkare, sjuksköterskor och resten av klinikpersonalen. Den kliniska koordinatorn som inte kommer att delta i någon av de andra studierelaterade bedömningarna kommer att instruera patienterna om korrekt användning av enheten. Denna studiepersonal kommer att utses för att ta itu med patienternas frågor och bekymmer samt att registrera eventuella biverkningar relaterade till användningen av enheten.

Aktiv TVNS kommer att utföras med hjälp av en transkutan elektrisk nervstimuleringsanordning 14 med elektroder fästa vid örats tragus, som innerveras av en aurikulär gren av vagusnerven. SALUSTIM Digital TENS Unit, distribuerad inom USA av US Medical Inc. kommer att användas för TVNS eller skenstimulering. Enheten kommer att anslutas till en klämelektrod som kommer att fästas på det yttre örat. I den aktiva gruppen kommer öronklämmans elektrod att fästas på tragus i den aktiva stimuleringsgruppen (Figur 3). Öronklämmans elektrod har inte tidigare granskats av FDA för ändamål som detta men har klassificerats som en icke-signifikant riskenhet enligt FDA:s riktlinjer. Det har dock studerats i Europa och finns tillgängligt på den europeiska marknaden under namnet SaluSTIM®. TENS-enheten kommer att ställas in på en pulsbredd på 100 μs och en pulsfrekvens på 20 Hz. Amplituden kommer att titreras till nivån för sensorisk tröskel, vanligtvis i intervallet 10-50 mA. Stimuleringsstyrkan kommer att ökas gradvis tills patienten upplever lindriga obehag och sedan minskas med 1 mA under det tröskelvärdet. TENS kommer att appliceras kontinuerligt i 8 timmar dagligen (4 timmar två gånger dagligen) i 1 vecka.

Under indexsjukhusinläggning: De patienter som randomiserats till TVNS kommer att stimuleras kort efter att samtycke erhållits. Den initiala stimuleringstiden kommer att vara i 4 timmar. Efter detta kommer patienterna att följa stimuleringstiderna 06:00-10:00 och 17:00-21:00.

Efter utskrivning: Patienterna kommer att instrueras att applicera enheterna vid samma tidpunkt varje dag i 1 vecka för att undvika avvikelser i stimuleringstiden. Den optimala tiden kommer att vara 07.00-11.00 och 17.00-21.00. Patienterna kommer dock att ges ett fönster på 05.00-12.00 (7 timmar) och 16.00-23.00 (7 timmar) och kommer att uppmanas att använda enheten i 4 timmar kontinuerligt under detta fönster. Den kliniska koordinatorn kommer att instruera patienterna om korrekt användning av enheten. Valet av behandling för STEMI kommer att överlåtas till den behandlande läkaren.

Under inläggningen på sjukhuset kommer en fullständig anamnes och fysisk undersökning att göras av en av forskningskoordinatorerna. Laboratoriedata, elektrokardiografiska data och ekokardiografiska data kommer också att granskas. 10 ml blod kommer att tas för cytokinanalys.

Baslinjeprov: ett 10 ml blodprov kommer att tas vid ankomst och före angioplastik/stenting. Detta kan utföras antingen på akuten eller i kateteriseringslaboratoriet efter informerat samtycke.

Efterföljande provtagning: ett 10 ml blodprov kommer att tas 12, 24 och 48 timmar efter PCI.

Uppföljningsprov: ett 10 ml blodprov tas en vecka och en månad efter utskrivning vid ett vanligt klinikbesök.

Provanalys: Proverna kommer att samlas in i BD röd toppglasrör. Röret lämnas i stående läge i cirka 30-45 minuter och centrifugeras sedan vid rumstemperatur, 1500g i 10 minuter. Serum kommer att avlägsnas omedelbart och frysas i 0,5 cc alikvoter vid -80C. Proverna (i block) kommer sedan att överföras till OU Medical Center/Forskningslabb där nivåerna av CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 och TGF-β kommer att mätas i omgångar.