Niskopoziomowa przezskórna stymulacja nerwu błędnego w zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: badanie TREAT MI (TREATMI)

CELE SZCZEGÓŁOWE:

1. Zbadaj wpływ TVNS na stan zapalny u pacjentów ze STEMI.
2. Określenie wpływu klinicznego TVNS na wyniki kliniczne po 30, 3, 6 i 12 miesiącach u pacjentów ze STEMI.

B: KONTEKST I ZNACZENIE:

Zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) jest główną przyczyną zgonów w Stanach Zjednoczonych.1 Lepsze przeżycie po zawale mięśnia sercowego było w dużej mierze spowodowane wkładem strategii wczesnej reperfuzji i zaawansowanego postępowania farmakologicznego (strategie antykoagulacyjne i przeciwpłytkowe).2 W przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego towarzyszy ogólnoustrojowa i miejscowa reakcja zapalna obejmująca zarówno zapalenie humoralne, jak i komórkowe, co jest ważne w procesie gojenia i powstawania blizn.3,4 Reperfuzja niedokrwionego mięśnia sercowego przygotowuje grunt pod reakcję zapalną w celu naprawy i przebudowy obszaru niedokrwienia. Dowody eksperymentalne wykazały, że kaskada dopełniacza odgrywa ważną rolę w wyzwalaniu stanu zapalnego.3,4 Mechanizmy te napędzają tworzenie się inflamasomu, co powoduje uwolnienie interleukiny (IL)-1 aktywującej ekspresję mediatorów stanu zapalnego w martwiczym mięśniu sercowym.5 Wykazano, że poziomy białka C-reaktywnego (CRP) i IL-6 korelują z wielkością po zawale -przezskórna interwencja wieńcowa.6 Czynnik martwicy nowotworu (TNF-α) może być dominującym czynnikiem zwiększającym produkcję IL-6. Wykazano, że obecność znacznych poziomów TNF-α po MI koreluje z rozmiarem zawału i nawrotami zawału mięśnia sercowego.4,7 IL-10, przeciwzapalny marker, jest ważny w późnej fazie ostrego stanu zapalnego w mięśniu sercowym, pomagając hamować stan zapalny, jednocześnie osłabiając przebudowę, zwiększając gęstość naczyń włosowatych i poprawiając czynność lewej komory.8 Ekspresja izoform TGF-beta wzrasta w martwiczych obszarach mięśnia sercowego i może wywierać działanie przeciwzapalne poprzez regulację w dół produkcji cytokin prozapalnych, syntezę chemokin i cząsteczek adhezyjnych oraz promowanie różnicowania hamujących podzbiorów limfocytów. Wreszcie, TGF-β promuje działanie stabilizujące macierz i jest kluczem do przebudowy macierzy i zwłóknienia w tkance po zawale mięśnia sercowego oraz w przewlekłej niewydolności serca.5 Brunetti i in. glin. nakreślili trend biomarkerów stanu zapalnego, takich jak CRP, OB i fibrynogen u pacjentów ze STEMI otrzymujących leczenie fibrynolityczne. Zgłosili szczytowy poziom takich markerów w 2-3 dniu po STEMI.9 W podobnym badaniu Brunetti i in. glin. zauważono również, że wyższe poziomy TNF-α były związane z późniejszymi niepożądanymi zdarzeniami sercowymi.10 Pudil i in. zbadali zmienność poziomów IL-6, CRP i TNF-alfa wśród 24 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (AMI) w ciągu 96 godzin i ustalili, że poziomy IL-6 i TNF-α były stale wysokie w ciągu 96 godzin, jednak CRP wzrosła później niż IL-6 i osiągnęła szczyt po 42 godzinach po AMI.11 Poziomy IL-6 wydają się być podwyższone bardziej w ciągu pierwszych 1-3 dni po AMI, przy czym poziomy te utrzymują się na stałym poziomie nawet 3 tygodnie po AMI.12 Zapalenie odgrywa kluczową rolę w aterogenezie i istnieje kilka złożonych wzajemnie połączonych szlaków, które modulują stan zapalny w STEMI. Nadal istnieje duże zainteresowanie identyfikacją terapii przeciwzapalnych, które mogą pomóc zmniejszyć ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Niedawno opublikowane badanie z lekiem przeciwzapalnym Losmapimod (kinaza białkowa aktywowana mitogenem p38) nie wykazało żadnej poprawy wyników klinicznych.13 Uważa się, że ze względu na wzajemne oddziaływanie kilku kaskad zapalnych, ukierunkowanie na jedną konkretną ścieżkę może nie zapewnić pożądanego wpływu na środowisko zapalne i wyniki kliniczne.

Według wiedzy badacza nie ma danych sugerujących, że modulowanie autonomicznego układu nerwowego przez TVNS (poprzez zwiększenie napięcia przywspółczulnego i zmniejszenie aktywności współczulnego układu nerwowego) prowadziłoby do zmniejszenia krążących cytokin prozapalnych u pacjentów ze STEMI. Ponieważ ta koncepcja nie była wcześniej testowana, badacze wpadli na pomysł wykorzystania modulacji autonomicznej za pośrednictwem TVNS w celu zmniejszenia poziomu ogólnoustrojowego stanu zapalnego, który szerzy się u pacjentów przyjętych ze STEMI.

Stawiamy hipotezę, że:

• TVNS doprowadzi do obniżenia poziomu cytokin prozapalnych (takich jak TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) i wzrostu cytokiny przeciwzapalnej IL-10 u pacjentów ze STEMI . PODSTAWOWA HIPOTEZA
• TVNS może prowadzić do zmniejszenia klinicznych zdarzeń niepożądanych (ocenianych łącznie w okresie jednego roku po STEMI). Poważne niepożądane zdarzenia sercowe – zgon, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, ponowna hospitalizacja z powodu ostrego zespołu wieńcowego lub niewydolności serca, ponowna rewaskularyzacja. HIPOTEZA DRUGA

C: BADANIA WSTĘPNE:

Badacze zamierzają przeprowadzić badanie pilotażowe, aby:

• Określenie przeciwzapalnego działania TVNS u pacjentów ze STEMI.
• Określ wpływ TNS na niepożądane zdarzenia kliniczne po STEMI.

D: PROJEKT BADAŃ I METODY:

Projekt: badanie prospektywne

Przewidywana wielkość próby: 50

Pacjenci będą rekrutowani z oddziałów szpitalnych OUHSC.

Po pełnej pisemnej świadomej zgodzie zostanie losowo przydzielony (1:1) do aktywnej TVNS vs. grupy kontrolnej bez TNS. Pacjenci będą proszeni o powstrzymanie się od omawiania szczegółów swojego leczenia z innymi pacjentami przebywającymi w szpitalu oraz z lekarzami, pielęgniarkami i pozostałym personelem kliniki. Koordynator kliniczny, który nie będzie uczestniczył w żadnej innej ocenie związanej z badaniem, poinstruuje pacjentów na temat prawidłowego korzystania z urządzenia. Ten personel badawczy zostanie wyznaczony do odpowiadania na pytania i wątpliwości pacjentów, a także do rejestrowania wszelkich skutków ubocznych związanych z używaniem urządzenia.

Aktywny TVNS będzie wykonywany za pomocą urządzenia do przezskórnej elektrycznej stymulacji nerwów 14 z elektrodami przymocowanymi do skrawka ucha unerwionego przez gałąź uszną nerwu błędnego. Urządzenie SALUSTIM Digital TENS Unit, dystrybuowane w USA przez firmę US Medical Inc., będzie używane do TVNS lub stymulacji pozorowanej. Urządzenie zostanie podłączone do elektrody klipsowej, która zostanie przymocowana do ucha zewnętrznego. W grupie aktywnej elektroda z klipsem na ucho zostanie przymocowana do skrawka w grupie aktywnej stymulacji (Rysunek 3). Elektroda z klipsem na ucho nie została wcześniej sprawdzona przez FDA do takich celów, ale zgodnie z wytycznymi FDA została sklasyfikowana jako urządzenie o nieistotnym ryzyku. Został jednak przebadany w Europie i jest dostępny na rynku europejskim pod nazwą SaluSTIM®. Jednostka TENS zostanie ustawiona na szerokość impulsu 100 μs i częstotliwość impulsu 20 Hz. Amplituda będzie miareczkowana do poziomu progu czuciowego, typowo w zakresie 10-50 mA. Siła stymulacji będzie stopniowo zwiększana, aż pacjent odczuje lekki dyskomfort, a następnie zmniejszana o 1 mA poniżej tego progu. TENS będzie stosowany nieprzerwanie przez 8 godzin dziennie (4 godziny dwa razy dziennie) przez 1 tydzień.

Podczas hospitalizacji indeksowej: Pacjenci przydzieleni losowo do TVNS będą stymulowani wkrótce po uzyskaniu zgody. Początkowy czas trwania stymulacji wynosi 4 godziny. Następnie pacjenci będą przestrzegać czasów stymulacji 6:00-10:00 i 17:00-21:00.

Po wypisaniu ze szpitala: Pacjenci zostaną poinstruowani, aby zakładać urządzenia o tej samej porze każdego dnia przez 1 tydzień, aby uniknąć rozbieżności w czasie stymulacji. Optymalny czas to 7:00-11:00 i 17:00-21:00. Jednak pacjentom przydzielone zostanie okno czasowe 5:00-południe (7 godzin) i 16:00-23:00 (7 godzin) i zostanie poproszony o korzystanie z urządzenia przez 4 godziny w sposób ciągły w tym oknie. Koordynator kliniczny poinstruuje pacjentów o prawidłowym użytkowaniu urządzenia. Wybór metody leczenia STEMI należy do lekarza prowadzącego.

Podczas początkowego przyjęcia do szpitala jeden z koordynatorów badań przeprowadzi pełny wywiad i badanie fizykalne. Przeanalizowane zostaną również dane laboratoryjne, dane elektrokardiograficzne i dane echokardiograficzne. Zostanie pobrane 10 ml krwi do analizy cytokin.

Próbka wyjściowa: po przybyciu na miejsce i przed angioplastyką/wszczepieniem stentu zostanie pobrana próbka krwi o objętości 10 ml. Można to wykonać w izbie przyjęć lub w pracowni cewnikowania po uzyskaniu świadomej zgody.

Późniejsze pobieranie próbek: 10 ml próbki krwi zostanie pobrane 12, 24 i 48 godzin po PCI.

Próbka kontrolna: 10 ml próbki krwi zostanie pobrane tydzień i miesiąc po wypisaniu ze szpitala podczas regularnej wizyty w klinice.

Analiza próbki: Próbki zostaną pobrane do szklanej probówki BD z czerwoną górną częścią. Probówkę pozostawia się w pozycji stojącej na około 30-45 minut, a następnie wiruje w temperaturze pokojowej, 1500 g przez 10 minut. Surowica zostanie natychmiast usunięta i zamrożona w porcjach po 0,5 cm3 w temperaturze -80°C. Próbki (w blokach) zostaną następnie przekazane do Centrum Medycznego/laboratorium badawczego OU, gdzie partiami zostaną zmierzone poziomy CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 i TGF-β.